原发小血管炎肾损害几种治疗方案的疗效分析

薛 超 卜昆鹏 廖蕴华 (广西医科大学第一附属医院肾内科，广西 南宁 530021)

ANCA相关性小血管炎(AAV)好发于中老年人，以迅速发展的肺、肾损害为特点，死亡率高。现阶段认为激素和环磷酰胺的联合使用可明显缓解病情，降低复发率和死亡率〔1〕。但据病情的实际情况，有的并没有使用激素(泼尼松，Pred，MP)和免疫抑制剂，有的只用了激素，有的是激素和环磷酰胺(CTX)联合应用。这些不同方案的实际疗效对比如何?相关报道鲜有。为此，我们收集近年来的住院确诊原发AAV患者的临床资料，对比分析了不同治疗方案对其肾损害方面的治疗效果。为探索AAV临床合理用药积累实证资料。

1 对象与方法

1.1 对象 有治疗前后较完整资料的原发ANCA相关性小血管炎患者85例，均来自2000年1月至2010年3月期间在广西医科大学第一附属医院住院病人。其中，男45例，女40例。年龄17～85岁，平均(51.8±17.8)岁。所有病例的临床类型如显微镜下多血管炎(78例)，韦格纳肉芽肿(7例)的诊断均参照Chapel Hill国际血管炎命名会议中确定的AAV的系统性表现和/或组织学证据诊断为AAV〔2〕。排除标准:无哮喘、肉芽肿样变，无大中动脉受累的临床征象;临床排除了继发性血管炎，如系统性红斑狼疮、类风湿等自身免疫性疾病及过敏性紫癜、药物、冷球蛋白血症、肿瘤、感染等造成的小血管炎。血清ANCA测定:采用间接免疫荧光法和ELISA法，两种方法检测。

1.2 收集资料 收集患者首次住院时，治疗前的临床病理资料包括:年龄、性别、病程、血压等及实验室检查如:蛋白尿、血尿、血肌酐及尿素氮等。患者出院后，定期来院复诊并作肾功能、血尿常规等实验室检查。

1.3 治疗分组 按实际应用的方案分成5组:未用激素和环磷酰胺组(None)，临床仅给予了雷公藤多甙或ACEI，ARB及中药治疗，并且也没加用过如吗替麦考酚酸酯(MMF)、环孢素、来氟米特等其他免疫抑制剂。单用标准激素组(Pred)，即按1 mg·kg－1·d－1的标准泼尼松量口服(有肝损害时常规按5∶4等效系数，换用甲泼尼龙口服或静脉点滴)2～3个月，其后每一到两周减5 mg，减至半量时维持2个月，之后每月减5 mg。甲泼尼松龙冲击+标准泼尼松方案组(MP+Pred)，先给予甲泼尼松龙冲击一到三个疗程以缓解急重病情，之后维持以标准激素方案。甲泼尼松龙冲击方法为0.5～1.0 g/d，连续3 d为一疗程，隔1 w左右可予第二个冲击疗程。冲击间隔期予足量标准激素(即1 mg·kg－1·d－1)口服。口服泼尼松+环磷酰胺冲击组(Pred+CTX)，环磷酰胺冲击方法均采用0.8～1.2 g/d静脉点滴(按4 mg/kg，CTX总量8～12 g)前6～8次冲击为每两周或每月进行1次，后4次为每3个月一次巩固治疗，之后多以硫唑嘌呤50 mg/d口服维持。双冲击组(MP+Pred+CTX)，既给予了MP一次或数次冲击，之后以标准激素方案维持，同时又给予了环磷酰胺冲击方案。中途退出治疗、死亡或失访者不纳入最后统计。

1.4 随访 每例患者通过电话联系或门诊复诊或因病情反复再次住院的办法行随访。至少每1～2个月行一次有关的实验室检查如;尿常规、血常规、肝肾功能等。限于实际操作困难，蛋白尿和血尿的复查未能行24 h尿蛋白定量和尿红细胞位相检查，只能以尿常规检查蛋白尿和血尿程度行半定量分析。随访起点:确诊为AAV并开始治疗，随访终点:出院后1年半左右，正好完成制订的治疗方案。未能坚持完成疗程的患者不纳入本文的统计。

1.5 统计学处理 使用SPSS13.0软件在计算机上进行:非正态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)即M(Qu-QL)表示，各治疗方案组间的比较采用非参数分析的多个独立样本Kruskal-Wallis检验，各组内治疗前后的比较采用非参数分析的两配对资料Wilcoxon检验。

2 结果

2.1 各组患者治疗前后的肾损害情况分析 5种治疗方案的患者，在治疗前，各组肾脏损害指标相比较，差异均无统计学意义(P＞0.05);治疗方案执行完成后的肾脏损害指标再比较，各组间不论是蛋白尿、血尿，还是血肌酐水平，差异均有统计学意义(P＜0.05)，使用激素和(或)环磷酰胺组治疗后的蛋白尿、血尿，还是血肌酐水平，均低于未使用组。见表1。

2.2 各组患者治疗前后自身配对资料的非参数分析 上述表格中资料进一步行治疗前后的临床数据对比可见，不使用激素组，一年后，仅BUN差异显著(P＜0.05);单使用Pred组，血尿有改善(P＜0.05);MP+Pred组，前后对比，差异不显著(P＞0.05)，Pred+CTX组，血尿和蛋白尿差异均显著(P＜0.05);MP+Pred+CTX组，血尿和蛋白尿差异显著(P＜0.05)。见表2。

表1 临床治疗前后肾脏损害指标的组间对比M(Qu-QL)

表2 临床治疗前后的自身配对资料的组内对比

3 讨论

一般认为AAV是环境与遗传共同作用导致，其发病机制尚未明了。以迅速发展的肺、肾损害为特点，最终有一半以上的患者发展成尿毒症甚至死于严重感染、出血等并发症。可见AAV对人们健康危害很大。治疗方案的选择直接相关于患者的预后因而十分重要。

本文结果说明激素和(或)环磷酰胺临床干扰有效果，可以较大幅度地降低以上3个反映肾损害的代表性指标，减轻了肾损害，起到了保护作用。至于血尿素氮未见明显差异，一方面可能受实验规模方面影响，另一方面，众所周知，血尿素氮容易受高分解、饮食、感染等方面影响而变动较大，不一定单单反映了肾功能状态。相反血肌酐水平则相对较稳定，更好地反映了当时的肾功能状态。各组间治疗后肾损害指标的差异正反映出用与不用激素和(或)环磷酰胺疗效是不一样的。近年高质量的随机对照研究也表明环磷酰胺比甲氨蝶蛉有更高的缓解率和较低的复发率，以致临床上很少有后者的使用。激素和环磷酰胺联合应用大大提高了AAV的缓解率、降低了复发率和致死率，其中也包括了肾损害方面在内〔3〕。这与本研究结果是相符合的。

本文结果提示血尿素氮易受多方因素影响，可能因后来病情缓和后血尿素氮降低，并不确切反映了肾功能转好;单使用Pred组，血尿有改善，当前认为血尿并不对肾功能构成独立风险因素但也不是听之任之，此反映了肾小球基底膜受损后的修复情况，血尿减少毕竟算一件好事。MP+Pred组，前后对比，差异无统计学意义，笔者认为是实验规模、实验误差和观察影响结果，需更多观察方好下结论。双治疗效果更好，蛋白尿早已明确是肾功能恶化的最重要的独立风险因素之一，能予以有效降低，显然有利肾功能的长期保护;双治疗比单用激素来说，不但降低血尿更降低蛋白尿，因而表明，双治疗疗效的确优于激素单治疗，后者又好于不用激素治疗。不用激素治疗的患者肾损害改善最差。当前少有单用激素与在此基础上联用免疫抑制剂相比对的报道。但日本一份大样本的急进性进展肾炎包括小血管炎在内的研究指出，为减少早期感染性致死率，有必要适当减少激素的口服量，加或不加免疫抑制剂〔4〕。有严格随机对照研究表明，静脉冲击方案应用CTX比口服CTX在保证等效的基础上可减少用药剂量和降低白细胞减少的发生〔5〕。因而静滴CTX方案更优。

但显而易见的是激素和环磷酰胺副作用多且严重。以感染尤其突出，一些已有肺损害的患者，合并感染的概率大大增加，甚至有时是致命的，因而能否及时或最终应用激素和(或)CTX对其临床预后相当关键。当前MMF在疗效及维持缓解减少复发上不亚于CTX且并发症相对较少，并可离开激素，单独使用〔6，7〕。但价格较昂贵，新近权威研究表明利妥昔单抗注射液(美罗华)疗效也不尽如人意，效果并没有超越传统的CTX经典方案〔8，9〕，生物制剂如肿瘤坏死因子阻断剂只能起辅助治疗意义且远未推广〔10〕。而血浆置换相比于CTX也没显出优势〔11〕。激素和CTX仍是当前最普遍的一线用药。

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10 Booth A，Harper L，Hammad T，et al.Prospective study of TNF alpha blockade with infliximab in anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated systemic vasculitis〔J〕.J Am Soc Nephrol，2004;15(3):717-21.

11 Jayne DR，Gaskin G，Rasmussen N，et al.Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis〔J〕.J Am Soc Nephrol，2007;18(7):2180-8.