法舒地尔对动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者血浆ET-1水平的影响及作用机制探讨

(菏泽市立医院，山东菏泽 274000)

脑血管痉挛(CVS)是动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)后最严重的并发症之一，其发生率为30%～90%，为该类患者致死、致残的主要原因。近年来研究表明［1，2］，内皮素-1(ET-1)在 SAH 后 CVS 的发生中起重要作用。研究证实法舒地尔能降低脑外伤患者血浆 ET-1的活性［3］，但其对aSAH患者血浆ET-1的水平是否产生影响的研究较少。2009年11月～2011年2月，我们对70例aSAH患者血浆ET-1进行检测，以观察法舒地尔对aSAH患者血浆ET-1水平的影响，并探讨其作用机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 70例aSAH患者中，男34例，女36例;年龄20～75岁。其诊断均符合第4届全国脑血管病会议制定的标准。均于发病24 h内经头颅CT或腰椎穿刺脑脊液细胞学检查确诊，且排除心、肝、肾及血液系统疾病，经颅脑CT血管成像(CTA)或DSA检查70例均为脑动脉瘤破裂导致的SAH即aSAH。

1.2 治疗方法 70例随机分为观察组和对照组，各35例。两组均予以常规治疗，观察组另给予法舒地尔30 ml+0.9%氯化钠250 ml静滴、2次/d、连续10～14 d。两组均治疗2～3周。

1.3 检测方法 ①血浆ET-1测定:两组均在aSAH后1、3、7、10、14 d 于抽取空腹静脉血，采用放射免疫法测定血浆ET-1。另选15例健康查体者为正常对照(正常组)，一次性采血，采用同样方法测定血浆ET-1。②大脑中动脉(MCA)血流速度检测:观察组和对照组分别于上述时点，采用经颅多普勒超声(TCD)诊断仪检测MCA平均血流速度(VMCA)，以VMCA ＞120 cm/s为诊断 CVS的标准［4］。

1.4 统计学方法 采用SPSS12.0统计软件。数据以±s表示，计量资料比较用t检验;率的比较用χ2检验。P≤0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 各组血浆ET-1水平比较 正常组血浆ET-1水平为(45.2±6.2)pg/ml。观察组 aSAH 后1～10 d、对照组aSAH后1～14 d时的血浆ET-1均高于正常组(P均 ＜0.05)，aSAH后14 d时观察组血浆ET-1水平与正常组相当(P＞0.05)。详见表1。

2.2 aSAH后观察组和对照组CVS发生情况比较aSAH后，观察组发生CVS 4例(11.4%)，明显低于对照组的16 例(45.7%)，P＜0.05。

表1 观察组和对照组aSAH后不同时点血浆ET-1水平比较(pg/ml，±s)

表1 观察组和对照组aSAH后不同时点血浆ET-1水平比较(pg/ml，±s)

注:与对照组相同时点比较，#P＜0.05

组别 n ET-1 1 d 3 d 7 d 10 d 14 d观察组 35 71.8 ±11.4 78.6 ± 9.6# 87.5 ±12.5# 79.2 ±9.8# 49.3 ±8.2#对照组 35 75.2 ±10.1 95.2 ±11.8 113.2 ±12.4 90.2 ±9.6 74.5 ±9.8

3 讨论

aSAH后CVS的发生机制迄今不明。ET-1是由血管内皮细胞产生的一种生物活性肽，是目前已知的最为强大的内源性血管收缩物质［5］。其与特异性受体结合后激活鸟苷酸环化酶，开放钙离子通道，使钙离子大量内流，引起血管平滑肌的收缩产生血管痉挛［6］。有研究表明［1］，ET-1 在 aSAH 后 CVS 的发生过程中起重要作用，采用内皮素A(ETA)受体拮抗剂clazosentan对降低SAH患者CVS的发生具有良好的效果。但也有学者［7］研究发现，SAH后血浆ET-1水平升高并不足以引起持续性的脑血管收缩。

法舒地尔是一种蛋白激酶抑制剂，主要通过抑制Rho激酶活性，减少血管平滑肌细胞对细胞内钙离子浓度增高的敏感性，进而有效缓解CVS［8］。法舒地尔能不同程度降低颅脑损伤患者血浆ET-1活性，改善脑缺血缺氧［2］。陈勇军等［9］发现，法舒地尔能降低SAH患者第10天时血浆和脑脊液ET-1水平，但对第2天时ET-1水平影响不大。法舒地尔降低血浆ET-1水平的可能机制有以下几个方面:①通过稳定血管内皮细胞功能，减少 ET-1分泌。Wang等［10］研究发现，法舒地尔能降低小鼠组织中基质金属蛋白酶活性，而后者与内皮细胞稳定有关。②其能增加内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)的表达，促进NO生成，改善ET/N0平衡来降低ET-1水平，保护缺血的神经细胞［11］。

本研究结果显示，观察组aSAH后1～10 d、对照组aSAH后1～14 d时的血浆ET-1均高于正常组，aSAH后14 d时观察组血浆ET-1水平即下降，与正常组相当;aSAH后1 d时的血浆ET-1水平观察组与对照组近似，3～14 d时，观察组血浆ET-1水平明显低于对照组;对照组血浆 ET-1水平自aSAH后第1天起开始升高，第7天达到较高水平，以后逐渐下降，第14天时下降较明显，但仍明显高于正常组血浆水平。观察组的CVS发生率为11.4%，对照组为45.7%。CVS多发生于SAH后2～3 d，7～10 d达到高峰，以后逐渐缓解。aSAH患者不同时间血浆ET-1水平的变化，与CVS的发生时间具有一致性。本研究结果表明，ET-1可能在aSAH患者CVS发生过程中起重要作用，而法舒地尔在aSAH发病第3天即能明显降低患者血浆ET-1水平，这可能是法舒地尔预防aSAH后CVS发生的机制之一。

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