133例中药注射剂不良反应报告分析

李春晓，徐 涛

河南中医学院第一附属医院药学部，河南郑州 450000

中药注射剂改变了中药传统的给药方式，具有起效快、生物利用度高的特点，为临床提供了更多的选择。但随着中药注射剂品种的增多，应用范围的扩大，关于其不良反应的报道也逐渐增多，为进一步全面掌握中药注射剂不良反应（adverse drug reaction，ADR）发生情况，笔者将所在医院2007～2009年收集的133例ADR报告进行回顾性分析，以了解中药注射剂ADR发生的特点和规律，为临床提供ADR发生的具体情况与防范措施，以求达到注射剂临床合理用药，最终降低ADR发生率的目的。

1 资料与方法

1.1 一般资料

资料来源于2007～2009年我院收集并经临床药师审核，上报给河南省药品不良反应监测中心的中药注射剂ADR报告，共133例。

1.2 方法

利用Excel电子表格，对133例中药注射剂ADR报告，按患者的基本情况、给药途径、药品种类、临床表现、累及器官、因果关系评价及ADR反应分级和转归情况等项目进行统计分析。

2 结果

2.1 性别及年龄分布

133例中药注射剂ADR报告中，女性72例，占54.14%，男性61例，占45.86%，男女之比为1.00∶1.18，女性略高于男性。年龄最小1岁，最大87岁，患者性别与年龄分布情况见表1。

表1 ADR患者性别与年龄分布[n（%）]

2.2 药物过敏史情况

133例ADR报告中，有药物过敏史者16例（12.03%），无药物过敏史者109例（81.95%），药物过敏史不详 8例（6.02%）。

2.3 联合用药情况

133例ADR中，联合用药46例（34.59%），其中，2药联用33例（24.81%），3药联用 9例（6.77%），4药联用 4例（3.01%）。

2.4 ADR报告分级

133例ADR报告中，一般ADR 67例（50.38%），新的、一般 ADR 63例（47.37%），新的、严重的 ADR 3例（2.25%），由上可见新的不良反应所占比例近50%，严重的不良反应报告较少，主要以一般的不良反应为主。

2.5 因果关系评价

根据卫生部监测中心的ADR因果关系判断标准，分为“肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价”。在ADR的因果关系评定中，肯定的标准必须是再次用药ADR再次出现，而临床上一旦出现ADR，医生往往不在选择该药，因此可能和很可能的结果居多。在133例ADR报告中评定为肯定 6例（4.51%），很可能 61例（45.87%），可能 65例（48.87%），可能无关1例（0.75%）。

2.6 引起ADR的药品分类

133例ADR共发生ADR136例次，涉及中药注射剂31个品种，其中，有3例涉及2种中药注射剂联用。引起ADR的中药注射剂中，活血化瘀类所占比重最大，涉及17个品种，引起ADR的中药注射剂分类及构成比见表2。

2.7 ADR累及器官/系统及临床表现

根据ADR报告分析及WHO药品不良反应术语集，引起ADR的排名前十的中药注射剂累及的系统/器官及临床表现详见表3。

3 讨论

3.1 患者因素与不良反应分析

年龄和性别：由表1可知，ADR在各年龄段都有出现，这说明ADR发生的普遍性，各个年龄段ADR所占比例相近。其中年龄小于18岁患者中药注射剂ADR发生率为31.57%，这主要是因为儿童因发育尚未完全，肝肾功能及一些酶系统不成熟，对药物敏感性高，药物代谢速度慢，肾脏排泄功能差，药物容易通过血脑屏障，所以较易引起ADR[1]，另外部分发生ADR的中药注射剂说明书针对儿童用药尚缺乏相关临床研究数据。60岁以上年龄段患者发生ADR占33.84%，这说明人体随着年龄的增长生理功能逐渐衰退，药物代谢能力减退易发生蓄积且合并用药也较多，并伴有多脏器功能障碍合并症，易发生ADR。因此，对老年患者用药须谨慎，应根据药效学、药动学的特点合理选择药物，减少联合用药种数，控制用药剂量，尽可能做到个体化给药以减少ADR的发生。女性的ADR发生率高于男性，这说明妇女特有的生理素质导致机体对药物敏感，特别是在月经期、妊娠期、哺乳期及更年期，对药物的耐受力都较差。

个体差异：患者过敏性体质、既往药敏史及疾病状态等因素对药物的反应性与常人不同，用药时更易发生ADR。有报道显示曾有变态反应史的患者，药物变态反应的发生率比无变态反应史的患者高4～10倍[2]；肝功能不全者，使用主要经肝脏代谢的药物容易产生ADR；肾功能不全时，药物的代谢转化受影响，药物血药浓度可维持较高水平，从而引发ADR。因此，用药前应详细询问过敏史，并针对特殊人群的用药尽量做到个体化，这也是中药注射剂ADR研究中不可忽视的问题。

表2 引起ADR的中药注射剂分类及构成比

表3 引起ADR的中药注射剂排名前十的涉及器官/系统及不良反应表现

3.2 临床使用问题与不良反应分析

合并用药：临床使用中药注射剂时常有合并用药情况。本文133例ADR中合并用药占34.59%，其中不乏有3、4药联用的情况。在46例ADR报告中，并未详细记录合并用药的顺序，所以不排除因注射液混合使用而引起ADR的可能。合并用药可因化学成分、pH等发生变化导致微粒数增加，不溶性微粒进入人体后阻塞微血管，造成水肿、肉芽肿、静脉炎，并可诱发热原反应和变态反应，甚至对患者的心、肺、肝、肾等器官造成损害。因此，中药注射剂临床使用应遵照基本原则单独使用，禁忌与其他药品混合配伍使用，并谨慎联合用药，如确需联合使用其他药品时，应谨慎考虑与中药注射剂的间隔时间以及药物相互作用等问题。

溶媒：中药注射剂成分复杂，多为大分子有机物，与含有离子成分的溶媒配伍后可能会因盐析作用而产生大量不溶性微粒，增加输液反应的发生率。临床使用中药注射剂往往忽视说明书中推荐溶媒和相关研究结果，临床配伍后随着溶液pH的改变，中药注射剂有效成分可出现溶解度降低而析出。有报道清开灵pH值控制在6.8～7.5，5%葡萄糖注射剂pH控制在3.2～5.5，氯化钠注射剂pH控制在4.5～7.0，故清开灵注射液在0.9%氯化钠注射液中比在5%葡萄糖注射液中微粒数明显少，灯盏细辛注射液与葡萄糖注射液配伍会析出黑色沉淀[3]；血栓通注射液选用5%葡萄糖注射液稀释，不溶性微粒数明显较用0.9%氯化钠注射液稀释要少[4]；舒血宁注射液最好与5%的葡萄糖注射液配伍[5]。因此，为减少输液反应的发生，临床对中药注射剂溶媒的选择需参考说明书或研究文献[6]。

滴速：输液速度过快也是产生药物不良反应的原因之一。如静注速度过快，单位时间进入体内的内毒素和微粒数量可能超过阈值，药液刺激性也可能增大，对体质虚弱或敏感的患者可引发输液反应。笔者在临床观察到如静脉滴注约300 ml的液体少于30 min时间，容易引发诸如注射部位疼痛、恶心、头昏、头痛等不良反应。据报道，静脉滴注中药注射剂发生不良反应多在用药后30 min以内。因此临床输液时应调整适当的滴速，用药过程中注意观察，加强用药监护，发现问题能够及时处理。

3.3 中药注射剂本身的相关因素

中药化学成分复杂：我国当前列入国家标准的109种中药注射剂中，复方制剂有50种，有的复方注射剂6味原料药中就有4味药属于非药典法定品种[7]。单味药制成的注射剂成分也很复杂。如鱼腥草注射液是由鱼腥草提取纯化而成，含有甲基壬酮、葵酰乙醛、葵醛、月桂醛等48种成分，其最严重ADR是过敏性休克导致急性死亡，且至今不清楚其确切的致敏原。又如清开灵注射液中黄芩提取物黄芩苷对人体有致敏作用，水牛角提取物中蛋白质在体内也会激发某些敏感抗体引起过敏。以变态反应为例，中药注射剂本身存在的可使机体过敏的物质很多，如动植物蛋白、多肽等大分子物质属于完全抗原，能直接使人致敏；有的是一些小分子化学物质半抗原，进入人体后需与人体蛋白质结合才能使人致敏，可引起机体过敏的抗原物质称过敏原（或变应原），过敏原进入体内，可刺激机体产生相应的抗体或致敏淋巴细胞，使机体呈敏感状态，若相同的过敏原再进入体内，即可发生超敏反应，从而引起人体组织损伤或生理功能紊乱。

质量标准要求低：中药中提取的有效成分，其单一成分含量要求在90%以上，而对其他10%则无定量要求。以有效部位制成注射剂，要求有效物质含量不低于总固体链的70%，而静脉注射者不低于80%，对另外20%多的化学成分无定量要求。在这类注射剂中，近10%～20%的成分是未知成分，因此难以控制，易导致ADR发生。

另外，注射剂内在质量不稳定也是导致疗效不稳定并影响安全性的因素，如贮存时间延长，注射剂发生分解、变质等。药材质量不稳定导致批间差异，工艺条件不一致导致同品种不同厂家不良反应差异。

3.4 中药注射剂ADR表现的特点

品种相对集中：由表2统计结果可知，活血化瘀类与清热类中药注射剂品种数比较集中，其中，活血化瘀类所占比率为50.74%，并涉及17个品种，这与目前市场上该类注射剂品种繁多，且临床使用广泛相关[8]。另外，在实际临床应用之中，临床医生只注重中药药理研究作用，而不能从中药的四气、五味及功效结合患者的舌脉征象进行辨证分析用药也是ADR发生的原因。活血化瘀类药物具有抗血栓作用，可影响凝血等功能，因此需密切注意其不良反应，尤其是一些活动性出血疾病，出凝血功能障碍及糜烂性胃炎有出血倾向的患者要格外慎重。由表3可知丹红注射剂的ADR发生例数最多，这与我院近两年开展了丹红注射剂上市后再评价工作有关，进行了丹红注射剂上市后不良反应（不良事件）集中监测，由药师将住院所有使用该注射剂患者进行集中监测，使得该中药注射剂所有ADR漏报率几乎为零，监测不良反应发生率为6.82‰，因此利用集中监测法发现丹红注射液的ADR最多且及时，相关信息最全面，可全面了解中药注射剂上市后临床使用的实际情况，可客观评价出ADR发生率、发生类型、发生严重程度及影响因素。本项研究也从另一方面反映出其他中药注射剂的ADR漏报率可能存在较多。

临床表现多样：由表3可知，排名前十的中药注射剂占80.88%，其ADR发生部位相对集中，大部分涉及皮肤及肠胆系统，主要表现为皮疹、瘙痒、恶心、呕吐等一般不良反应；ADR临床表现多样，可造成多器官、多系统的功能损害，除了常见的皮肤、肠胆系统损害，还可侵及神经系统、循环系统、呼吸系统等。

4 小结

通过对我院3年期间中药注射剂不良反应的分析，除了需加强中药注射剂本身的相关因素管理外，加强临床合理使用也是减少ADR发生的根本途径。国家食品药品监督管理局在2009年下发了《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》，需要中药注射剂各生产企业重新报送各相关的所有研究资料，包括上市前所有研究和上市后的研究资料，从生产企业把好中药注射剂质量第一关，以减少不良反应。另外，国家卫医政下发了关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知，同时下发了《中药注射剂临床使用基本原则》，规范临床使用中药注射剂。总之，作为医疗机构应切实加强中药注射剂的临床使用规范管理，同时提高对药品不良反应报告的认识，重视其不良反应的监测工作。

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[6]阎爱荣,彭芳辰.10种中药注射液的不良反应及相关因素分析[J].中国医院药学杂志,2008,28(9):765-766.

[7]周超凡.应当高度重视中药注射剂上市后依法再评价[J].临床药物治疗杂志,2006,4(6):8-11.

[8]刘碧波,蔡国宁.中药注射剂464例不良反应报告分析[J].中国新药与临床杂志,2009,28(6):463-466.