头孢匹胺钠在静脉滴注溶剂中发生混浊及其处理

王庆光(江苏省盐城市第一人民医院药学部，盐城 224006)

头孢匹胺钠为半合成第3代头孢菌素类抗生素，具有抗菌谱广、杀菌力强等特点，临床上常采用静脉滴注方式，以葡萄糖注射液、氯化钠注射液和氨基酸注射液为溶剂。近年来，头孢匹胺钠时有与其他药物发生配伍禁忌的报道[1，2]，但未见在静脉滴注溶剂中发生混浊的报告。我院静脉用药调配中心(PIVAS)在2010年11月—2011年2月期间，头孢匹胺钠在调配静脉滴注溶剂过程中多次发生混浊的现象，在查阅文献后发现，头孢唑林钠、头孢哌酮钠也有类似现象发生，可注入5%碳酸氢钠注射液0.5 mL来解决[3，4]。笔者对发生混浊的头孢匹胺钠输液也注入5%碳酸氢钠注射液0.5 mL，临床使用后，未出现异常现象，现将此情况及处理方法报告如下。

1 仪器与试剂

Cary 50紫外分光光度计(美国瓦里安公司);pHS-3C型精密pH计(上海雷磁仪器厂);头孢匹胺对照品(中国药品生物制品检定所，标示纯度99.5%);注射用头孢匹胺钠(0.5 g，深圳立健药业有限公司，批号:10062201);葡萄糖注射液[250 mL∶12.5 g，华裕 (无锡)制药有限公司，批号:10080408];氯化钠注射液[250 mL∶0.9 g，华裕(无锡)制药有限公司，批号:10080207];碳酸氢钠注射液(10 mL∶0.5 g，徐州莱恩药业有限公司，批号:1008282)。

2 试验方法

2.1 pH值对头孢匹胺钠输液混浊的影响

取头孢匹胺钠2 g，加入250 mL 5%葡萄糖注射液中，混匀得澄明液，测定其pH值;滴加5%碳酸氢钠注射液0.5 mL后，溶液澄明，测定其pH值;在上述溶液中缓缓滴加盐酸溶液(0.1 mol·L－1)，局部有乳白色混浊出现，振摇至溶解，反复滴加盐酸溶液，振摇，直至乳白色混浊不消失，测定其pH值;再滴加盐酸溶液3滴，混浊仍不消失，测pH值。在上述的乳白色混浊液中，缓缓滴加5%碳酸氢钠注射液回调pH值，直至乳白色混浊消失，测pH值。放置10 min后测到pH值回升，并有极微细颗粒悬浮;继续滴加5%碳酸氢钠注射液，超声振荡，直至微细颗粒溶解，测pH值。出现混浊现象的pH值(即沉淀溶解平衡点)在5.8～5.9之间。输液混合液的pH值低于这个点时，出现混浊现象;高于这个点时，无混浊发生;接近这个点时，偶有混浊发生。同时，5%碳酸氢钠注射液显著提高混合液的pH值(pH值提高到6.9)，可使发生的混浊再溶解。用0.9%氯化钠注射液为溶剂，依上法测定各系列点pH值，见表1。

表1 连续用碱-酸-碱调节混合液时各操作点的平均pH值(n=6，25.1℃)Tab 1 Average pH value at different operating point of mixed transfusion when continuously adjusted by alkali-acid-alkali(n=6，25.1℃)

2.2 头孢匹胺钠输液混合液的pH值

模拟临床用药，取不同批号头孢匹胺钠2 g，加入相同批号的250 mL 5%葡萄糖注射液(0.9%氯化钠注射液)中，混匀后测定其pH值，头孢匹胺钠输液混合液的pH值由大输液(即5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液等)的pH值和头孢匹胺钠酸碱度决定，头孢匹胺钠酸碱度影响较大。当头孢匹胺钠酸碱度近低限时(pH值为6.0～8.0，国家食品药品监督管理局标准YBH03452008)，混合液的pH值接近或低于出现混浊现象的pH值点，易出现混浊现象;当酸碱度偏高限时，不出现混浊，见表2。

表2 不同批号头孢匹胺钠与溶剂及混合物后的pH 值(n=5，25.1 ℃)Tab 2 The pH values of different batch of cefpiramide sodium，dissolvants，and their mixture(n=5，25.1 ℃)

2.3 头孢匹胺钠稳定性实验

2.3.1 测定波长的选择:取对照品适量，精密称定，加注射用水溶解制成20 μg·mL－1的溶液。在200～300 nm波长范围内测定紫外吸收光谱，结果显示头孢匹胺钠在(275±1)nm波长处有一稳定的吸收峰，且该吸收峰与浓度呈现出一定的正比关系，故选定275 nm为测定波长[5]。经测定，葡萄糖注射液、氯化钠注射液和碳酸氢钠注射液对紫外吸收光谱几无影响，见图1。

2.3.2 标准曲线的绘制:精密称取头孢匹胺钠对照品100 mg，置200 mL量瓶中，用适量的5%葡萄糖注射液为溶剂溶解，滴加5%碳酸氢钠注射液0.5 mL，用溶剂稀释至刻度，摇匀，得储备液。精密量储备液 1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0 mL，分别置100 mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀即得每1.0 mL含头孢匹胺钠 5、10、15、20、25、30 μg 的标准溶液，以水为空白在275 nm处测定吸光度(A)，以A对浓度C回归得回归方程:A=0.021 71 C －0.003 13(r=0.998 7，n=6)、结果表明头孢匹胺钠在5～30 μg·mL－1浓度范围内线性关系良好。同法得以0.9%氯化钠注射液为溶剂的回归方程:A=0.021 69 C－0.002 78(r=0.999 6，n=6)。

图1 头孢匹胺钠紫外光谱图Fig 1 Ultraviolet spectra of cefpiramide sodium

2.4 稳定性与回收率试验

(1) 稳定性试验:取上述标准溶液，分别放置 0、2、4、6、8、12 h，依上述方法操作，5%葡萄糖注射液和0.9%氯化钠注射液为溶剂的RSD分别为0.73%、0.67%，表明样品溶液在12 h内稳定。(2)回收率试验:精密称取10～30 mg的头孢匹胺钠对照品5份，分别加人适量5%葡萄糖注射液和0.9%氯化钠注射液，按上述方法测定含量，计算回收率，见表3。

表3 平均回收率(n=5)Tab 3 Average recovery(n=5)

2.5 调节前后头孢匹胺钠浓度变化

取精密称取2 g头孢匹胺钠5份，用适量的5%葡萄糖注射液溶解，加至250 mL得澄明液A。另精密称取2 g头孢匹胺钠5份，用5%葡萄糖注射液约200 mL溶解，滴加盐酸溶液(0.1 mol·L－1)至混浊，再滴加5%碳酸氢钠注射液至复澄明，加5%葡萄糖注射液至250 mL得澄明液B。同法用0.9%氯化钠注射液配制澄明液C和复澄明液D。将A、B、C、D放置0、2、4、6、8 h，稀释至约20 μg·mL－1，用上述紫外分光光度法扫描200～300 nm波长范围内紫外吸收光谱，并测定在(275±1)nm波长处吸光度，依据上述回归方程，计算实际浓度，得为标示浓度的百分率，用5%碳酸氢钠注射液调节后及各时间点的头孢匹胺钠浓度几无改变，紫外吸收光谱也无显著改变，无杂峰，吸收峰位无偏移，峰型无变化，试验品和对照品吸收图谱近乎重叠。因此，5%碳酸氢钠注射液调节不影响头孢匹胺钠的稳定性，见表4。

表4 调节前后头孢匹胺钠在5个时间点浓度变化情况(n=5)Tab 4 Cefpiramide sodium concentration at five time points before and after adjustment(n=5)

3 讨论

临床用药医嘱都以说明书中要求的葡萄糖注射液、氯化钠注射液为溶剂，单独使用头孢匹胺钠1～3 g，极少配伍氯化钾或胰岛素注射液。考虑溶液温度或pH值等因素对头孢匹胺钠溶解度有影响，便采用如下方法观察:(1)对混浊溶剂隔水缓慢加热至沸腾，混浊液无明显变化。(2)在混浊溶剂中注入酸性药物维生素C注射液(2 mL∶0.5 g)以降低溶液的pH值，用量渐增至10 mL，也无明显变化，注入碱性药物碳酸氢钠注射液(10 mL∶0.5 g)以提高溶液的pH值，用量从少渐增，注入不到0.5 mL时，溶液立即澄明。

头孢匹胺钠易溶于水，在水中发生水解反应:A－+H2O⇌HA+OH－，水解生成物头孢匹胺(HA)不易溶于水，头孢匹胺沉淀溶解平衡点pH值在5.8～5.9之间，溶液pH值低于这个点时，H+浓度较高，头孢匹胺浓度升高，易析出沉淀，出现混浊;当溶液中加入碳酸氢钠，溶液pH值较高于平衡点，H+浓度降低，头孢匹胺浓度也降低，沉淀溶解，混浊消失。在析出头孢匹胺沉淀的溶液中加入碳酸氢钠注射液0.5 mL，可迅速提高溶液的pH值，使沉淀溶解，同时也不影响头孢匹胺钠的稳定性。

综上所述，该方法简单，易于操作，也比较安全，建议头孢匹胺钠质量标准或企业内控质量标准中pH值低限适当提高。

[1]唐叶秋，殷卫清，陈岳敏．头孢匹胺钠与21种常用药物的配伍稳定性[J]．抗感染药学，2009，6(4):275.

[2]邓 震，向云洁．头孢匹胺不良反应文献分析[J]．中国医院用药评价与分析，2010，10(10):940.

[3]张建忠，王 丽，姜宏伟，等．头孢唑啉钠在输液中析出沉淀的原因和解决方法研究[J]．泰山卫生，2002，26(4):1.

[4]成跃莎，齐 云．头孢哌酮钠静脉滴注液浑浊原因及对策[J]．中国药业，2005，14(8):58.

[5]刘 兵．注射用头孢匹胺钠与五种输液配伍的稳定性考察[J]．中国实用医药，2008，3(33):40.