血清骨保护素水平与冠状动脉病变及其严重程度的关系探讨

李国平，孙学清，张风雷

(东营市人民医院心内科，山东东营257091)

冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)已成为常见病，且为导致人口死亡的主要疾病之一。对冠心病发病机制的研究一直是热点和难点问题。近年来特别提出动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)不仅是脂类物质在动脉壁沉积导致管腔狭窄或闭塞导致临床心绞痛或心肌梗死，而且是炎性反应或免疫介导的复杂过程。骨保护素(osteoprotegerin，OPG)作为肿瘤坏死因子受体超家族成员，又称破骨细胞形成抑制因子，是骨代谢的一个重要因子。它的主要生物学作用是抑制破骨细胞形成、分化、存活并诱导其凋亡，对于骨代谢有重要意义。近来研究发现，OPG亦是一种重要的血管调节因子，与动脉粥样硬化及动脉钙化密切相关，可能在冠心病及外周动脉疾病的发生发展中起重要的调节作用［1］。本研究对血清OPG水平在冠心病和早期糖尿病并冠状动脉疾病及其严重程度诊断中的应用价值进行了相关研究，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料 选择2009年1月至2010年1月于我院心内科住院患者88例，其中男66例，女22例，平均年龄(58．16 ±9．36)岁。排除标准:年龄 ＞82岁;合并自身免疫性疾病;合并血液系统疾病及恶性肿瘤;体温＞38℃和(或)合并严重感染;严重肝、肾功能不全;心肌梗死病程＜4周;重度心力衰竭;合并甲状腺疾病;钙代谢异常者;近期有手术、外伤史者。冠状动脉造影显示冠心病55例(左冠状动脉前降支、回旋支及右冠状动脉至少有1支狭窄≥50%)，由多名冠状动脉造影人员在导管室进行冠状动脉造影分析。依据冠状动脉病变解剖学复杂度(冠状动脉树16分段法，结合冠状动脉的优势分布、病变部位、狭窄程度与病变特征:完全闭塞、分叉、主动脉-开口病变、严重迂曲、严重钙化、血栓等，对直径≥1．5 mm的血管进行评分)给出冠心病合并糖尿病和冠心病无糖尿病组冠状动脉Syntax总分，然后依据风险级别进行分组:低(0～22)，22 例;中(23～32)，13 例;高(≥33)，20例。析据冠状动脉造影结果进行分组:冠心病合并糖尿病组25例;冠心病无糖尿病组30例，正常对照组33例。三组患者的年龄、性别等资料比较差异无统计学意义。

1．2 方法 所有患者入院时检查血液生化全项，其中包括:肝、肾功能;空腹血糖;血清总胆固醇(TC);低密度脂蛋白胆固醇(LDL);高密度脂蛋白胆固醇(HDL);三酰甘油(TG);高敏C反应蛋白(hs-CRP)等。血、尿、便常规及心电图、心脏超声等，抽取受检者晨起空腹12 h肘静脉血3～4 mL，3000 r/min，离心10 min，分离血清置－70℃冰箱冻存。采用ELISA法、上海瑞聪生物有限公司提供的试剂盒检测血清OPG。

1．3 统计学方法 所有数据均用SPSS 12．0软件进行统计学处理，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，多组间均数比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD检验，以P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 三组患者血脂、hs-CRP及OPG水平比较 三组患者OPG水平比较差异有统计学意义(P＜0．05)。冠心病并糖尿病组和冠心病无糖尿病组OPG水平与对照组比较差异有统计学意义(P＜0．05)，冠心病并糖尿病组和冠心病无糖尿病组OPG水平比较差异无统计学意义(P ＞0．05)(表1)。

表1 三组患者血脂、hs-CRP及OPG比较

2．2 冠心病组Syntax低、中、危组OPG水平的比较Syntax积分低、中、高组OPG水平比较差异有统计学意义(P＜0．05)。Syntax高危组血清OPG水平与Syntax低危组比较差异有统计学意义(P＜0．05)(表2)。

表2 冠心病组Syntax低、中、危组OPG水平的比较

3 讨论

OPG系统是在破骨细胞分化过程中的一个重要信号转导通路，包括核因子κB受体活化因子配体、核因子κB受体活化因子、核因子κB受体活化因子配体的假性受体OPG。该系统在免疫系统的多种细胞相互作用方面起调节作用，因为可调节血管细胞的存活、骨化及血管壁炎性反应，所以近年来发现其与动脉硬化性疾病关系密切，日益受到学者们的关注。Vik等［2］在一般人群中检测血OPG水平，随访10．6年，Cox回归分析显示血OPG水平与未来发生心肌梗死、缺血性脑卒中、总病死率及心血管病病死率(包括缺血性心脏病、脑卒中等)的风险密切相关，而且这独立于传统的心血管危险因素，如吸烟、高血压病、血脂异常、糖尿病及hs-CRP等。

OPG mRNA组织分布广泛，其在肝、心、肺、肾、胃、小肠、皮肤、脑、脊髓和骨骼中的表达较高;亦可由内皮细胞、平滑肌细胞产生，且在血管钙化、动脉粥样硬化过程中对内皮和平滑肌细胞发挥自分泌和旁分泌作用，对血管起保护作用。研究显示，OPG通过提高内皮细胞存活而防止炎性细胞因子的血管损害作用［3］。在AS形成过程中，许多炎性因子都能上调OPG在血管平滑肌和内皮细胞内的表达，且炎性反应越强，OPC表达越高。功能正常的血管内皮能调节血管张力，而炎症可导致粥样硬化斑块出现裂缝，导致斑块破裂形成血栓。因此，血管内皮功能异常是引起有动脉粥样硬化的血管收缩和炎症性、血栓性表现的共同联络点。近年两项研究观察了内皮依赖性动脉舒张功能与血清OPG的关系，结果发现内皮舒张功能异常者血清OPG水平显著高于功能正常者，相关分析显示高OPG水平者发生内皮功能异常的风险是低水平者的5倍，表明OPG可作为内皮功能异常的一个标志物，与早期动脉粥样硬化有关［4，5］。

冠心病是糖尿病过早死亡的主要原因，糖尿病并发症中以冠心病发生率最高，是非糖尿病患者的2～4倍，成为糖尿病的主要死亡原因。隐匿性冠心病在糖尿病患者中多见，本研究在行冠状动脉造影检查时也发现，胸痛症状不典型但病史较长(10年以上)的糖尿病患者，冠状动脉多为三支弥漫性病变，Syntax积分多为高危组，故早期发现糖尿病合并冠心病并及早干预可显著减少冠心病所致的病死率及致残率。Avigono等［6］研究了糖尿病合并隐匿性冠心病患者的血清OPG水平，结果发现，糖尿病合并冠心病患者血清OPG水平显著高于无冠心病者，Logistic回归分析显示，血清OPG大于均值是糖尿病发生冠心病的独立危险因素。Anand等［7］比较了血清中OPG、hs-CRP水平以及冠状动脉钙化在2型糖尿病患者中与心血管事件的关系，结果只有OPG水平可预测亚临床疾病和近期的心血管事件，据此可以用它来鉴别高危糖尿病患者，以得到早期抗血小板、调脂等药物预防治疗。Jung等［8］研究发现，无症状2型糖尿病患者中冠状动脉钙化积分、血OPG水平彼此密切相关，显示了OPG在糖尿病患者合并动脉粥样硬化中的作用。本研究也提示，冠心病并糖尿病组较无糖尿病组OPG水平增高，但差异无统计学意义，分析与经积极药物治疗控制血糖、糖化血红蛋白达标，血清OPG水平下降有关。

最近，Andersen等［9］研究发现，急性心肌梗死经直接经皮冠状动脉介入治疗处理后血清OPG水平与心肌梗死面积具有明显的相关性，因此具有预测心肌梗死大小的作用。Pedersen等［10］发现稳定性心绞痛患者血OPG水平的增高与全因病死率、心血管病死亡率及心肌梗死密切相关，而这仅局限于更高OPG水平的患者。Crisafulli等［11］通过检测522例经过冠状动脉造影证实的急性心肌梗死患者血清中的OPG水平，并与冠状动脉疾病严重程度及心血管的危险因素之间比较得出OPG水平与冠状动脉疾病呈正相关。OPG可以作为反映冠心病严重程度的指标。

本研究显示，OPG系统与冠心病密切相关，冠心病及糖尿病合并冠心病患者的血清OPG明显高于正常对照组。Syntax积分是目前用来评估冠脉病变严重性及其复杂程度的一个指标，Syntax积分高危组血清OPG水平与Syntax低危组比较差异有统计学意义，从而提示血清OPG升高与冠状动脉病变及其严重程度有关。因此认为，血清OPG检测对冠心病诊断和早期诊断糖尿病并冠心病具有重要的参考价值。

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