抗菌药物在眼科的合理应用

2011-07-29李金英周国威

中国药业 2011年17期

李金英，周国威

(山东省聊城市第二人民医院药剂科，山东聊城 252600)

眼睛是极为精细和灵巧的器官，即使轻微感染和损伤，也可能造成永久性功能障碍。因此抗菌药物在眼科抗感染治疗方面具有重要地位，合理用药可最大限度地保护患眼免受损害。笔者针对眼局部药物代谢动力学、常用眼药剂型与给药方式以及局部用药方法等方面，探讨抗菌药物在眼科的合理应用，供临床参考。

1 眼局部药物代谢动力学

1.1 吸收

眼局部药物代谢动力学主要研究药物的眼内过程，即眼对药物的吸收、分布、转化、排出过程。眼用药物局部给药后，大部分药物通过泪液引流、眨眼反射以及与泪液中蛋白结合而消除，只有少量的药物被吸收[1]。吸收包括局部用药的眼内吸收(可经角膜途径及非角膜途径吸收)和局部用药的全身吸收。药物用于眼表后，首先与泪液混合，而后一小部分转运至眼内(生物利用度约1%～7%)，大部分则随泪液从泪小管排出(经鼻腔黏膜吸收入血)或经眼睑和结膜血管吸收入血[2]。

局部用药的眼内吸收有两个途径:一是经角膜途径进入眼内。药物透过角膜进入房水过程属二级开放模型，这一过程与角膜生理结构和药物本身的化学结构有关。角膜上皮和内皮均含有丰富的类脂类，而基质层中类脂类缺乏且是水溶性的，因此两相都溶解的药物容易穿透角膜;小分子水溶性药物和离子能从角膜上皮间隙进人眼内，而对于大分子水溶性物质，完整角膜几乎是不渗透的屏障。二是经结膜－巩膜途径进入眼内。虹膜睫状体的药物浓度较高[3]。滴眼液点眼后，只有约10%的药物进入眼内，其余大部分经结膜和鼻腔黏膜吸收入血，不经首过代谢[2]。

1.2 分布

药物从给药部位进入眼内后，经扩散或随房水循环进入眼内各组织(如虹膜－睫状体、晶状体、视网膜、脉络膜等)。影响分布的因素包括给药途径、组织血流量、组织亲和力、色素细胞结合以及屏障作用等。滴眼剂等点眼药物主要分布在眼前段组织(如结膜、角膜、房水、虹膜、睫状体)[3];结膜下注射药物除分布在虹膜、睫状体外，晶体和玻璃体内亦有一定量的分布。一般来说，局部用药或结膜下注射，眼前节感染能获得很好的治疗效果，对眼后节感染则不适合，而全身用药、后部巩膜周围或tenon囊下注射对眼后节感染有效，最好的办法则是直接玻璃体注射[4]。

1.3 代谢

眼组织内也存在代谢酶系统，如细胞色素P450酶系等。所有眼组织均有一定程度的酶活性，以虹膜－睫状体、角膜、视网膜色素上皮细胞活性最高[2]。代谢后的药物大部分随房水经巩膜静脉窦进入体循环，少数药物通过睫状体、视网膜等组织主动转运进入血液循环[5]。

1.4 排出

大部分进入眼内的药物，均随房水循环进入血流。

2 常用眼药剂型与给药方式

2.1 滴眼液

目前用于临床的抗菌药物滴眼液种类繁多，常用的有氯霉素滴眼液、利福平滴眼液、左氧氟沙星滴眼液、妥布霉素滴眼液，以及抗菌药物与糖皮质激素等制成的复合制剂，如润舒(氯霉素+玻璃酸钠)、典必舒(妥布霉素+地塞米松)等。这此含抗菌药物的滴眼液治疗细菌感染的疗效较好，一般用于沙眼、结膜炎、角膜炎、眼睑缘炎等。滴眼液通常滴入下方结膜囊内，每滴约30～50 μL，而结膜囊有10 μL的正常泪液，最多还能容纳20 μL药液，多余的药液在与泪液混合前大部分已溢出眼外[6]。因此，一次给予两滴以上的滴眼液，并不能增加正常人结膜囊内的眼药液量。为促进药液的眼部吸收，再次滴眼药的最短间隔为5 min，滴药后按压鼻泪道以及闭睑数分钟，可减少泪道的排泄作用，增加眼部吸收和减少全身吸收。

2.2 眼膏

为增加眼药与眼表结构的接触时间，可选用眼膏。眼膏剂通常以凡士林、羊毛脂和矿物油作为基质，有润滑和衬垫作用，可减缓眼刺激症状，而且基质的脂溶性能增加脂溶性药物在眼部的吸收。眼膏剂常适用于剂量小且对水不稳定的抗生素类药物，药物在眼膏中大多以微晶粒形式存在，只有眼膏表面的药物可融入泪液中。临床常用的有红霉素眼膏、四环素眼膏、氧氟沙星眼膏、盐酸金霉素眼膏等。

2.3 眼内注射

将药物直接注入眼内，包括前房或玻璃体腔内，可使药物即刻以有效浓度进入到感染部位，对于严重的眼内炎、全眼球炎、玻璃体脓肿等可迅速控制病情的发展，其他给药途径往往达不到治疗效果[7－8]。由于药物的剂量－容积有一定限度，因此单剂量体积通常不超过0.3 mL。注入眼内的药物要求对眼组织细胞无毒性，制剂中不含防腐剂、抗氧化剂。由于眼内注射有可能引发一些严重的并发症，因此应当慎用。

2.4 眼周注射

将药物直接注射于眼球旁组织，可使药物不通过结膜和角膜上皮的屏障而大量进入眼内。包括球结膜下注射、球筋膜下注射和球后注射，一次用药量较大(常为0.5～1.0 mL)，可在眼局部达到较高药物浓度，尤其适于低脂溶性药物[7－8]。凡不宜肌肉注射的药物，均不应作球周注射。结膜下注射后，药物通过角膜和巩膜扩散到前房、后房和玻璃体内，对眼前段感染效果好，注射的单剂量体积有限，通常不超过1 mL。球筋膜下注射后，药物可经巩膜渗入眼内，适用于虹膜睫状体部位的感染。球后注射可使药物在晶状体虹膜隔以后部位达到治疗浓度，以治疗眼后段的严重感染。眼周注射可引起局部剌激症状，但不会引起眼组织或视功能的损害，是最安全的治疗方法。

2.5 直流电离子导入

眼部药物直流电离子导入，是利用直流电场作用和电荷同性相斥、异性相吸的特性，使药物离子、带电胶体微粒经过眼睑皮肤、角膜直接导入到眼内各层组织中，从而达到治疗眼病的目的[9]。该方法不受血液－房水屏障、血液－视网膜屏障的影响，具有发挥作用较快、用药量省、全身反应少且无组织损伤等优点，尤其对眼眶、眼睑、泪器等眼附属器的软组织感染效果较好。

2.6 全身用药

全身性给药后，抗菌药物首先进入血液系统，随着血液循环将药物输送到眼部各组织，特别适用于治疗外眼感染，因为到达外眼组织的药物浓度与全身其他部位相近，通常用于眼睑、泪囊、眼眶等急性感染性疾病。对于眼内感染，大多数抗菌药物(除喹诺酮类外)全身应用和局部使用一样，不易穿透眼内组织，达不到有效浓度。抗菌药全身应用时获得的血液、房水浓度随药物的不同而有所不同，但一般来说，房水浓度显然比血液浓度低，只有10%左右[10]，穿透玻璃体的药物也只有极少量[11]，远不及结膜下注射所能达到的药物浓度高[12]。在急性眼内炎治疗中，静脉给药对治疗结果、预后无帮助，并可能增加药物的毒性。因此，全身用药治疗机体其他部位的感染足够的药物剂量，对眼内感染可能完全无效，临床治疗眼内感染可依据情况采用眼内注射和眼周注射局部用药方法。

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第4代氟喹诺酮类药物在治疗眼科感染方面显示了更出色的作用，其在保持对革兰阴性菌强大的抗菌作用的同时，加强了对革兰阳性菌的作用，在抗菌谱、抗菌活性、眼内通透性(快速有效穿透血眼屏障，在玻璃体腔内达到有效抑菌浓度)等方面均优于以往的喹诺酮类药物，常用的有左氧氟沙星、莫西沙星等。如口服400 mg莫西沙星3～4 h，测得房水和玻璃体中药物的浓度分别为26%和21%，并可使房水中药物的有效浓度至少维持12 h，该浓度高于90%革兰阳性和革兰阴性菌的耐受性。喹诺酮类药物也可用于预防有高危因素的患者，如糖尿病、免疫缺陷患者，或全身应用类固醇药物、患有皮肤疾病或泪道阻塞的患者[11]。

3 抗菌药物的局部用药方法

3.1 氨基苷类

氨基苷类属于强大杀菌剂，抗菌谱广，主要作用于革兰阴性菌和葡萄球菌，有肾毒性和耳毒性，眼局部过量应用可产生结膜、视网膜毒性。如妥布霉素广谱抗菌，无诱导耐药，对角膜有保护作用，儿童适宜，适用于角膜炎、结膜炎、麦粒肿、泪囊炎。用法为结膜下注射 10～20 mg/次，玻璃体腔内注射100～200 μg/次。

3.2 头孢菌素类

头孢菌素类是一类广谱半合成抗生素，主要特点是抗菌谱广、对厌氧菌有效、过敏反应少，可用于葡萄球菌、链球菌、肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌等敏感菌所致的眼部感染。依其对β－内酰胺酶的稳定性及开发年代，可分为4代。第3代中的头孢他啶5倍常规冶疗剂量未发现对视网膜组织、视网膜色素上皮(RPE)细胞有毒性作用，现多数学者推荐其作为革兰阴性菌感染治疗的首选药物。用法为第1代的头孢噻吩、头孢唑林、头孢拉定、头孢羟氨苄等，结膜下注射25～50 mg/次，玻璃体内注射 0.25～0.5 mg/次;第 2代的头孢呋辛眼内注射每次 1 mg∶0.1 mL;第3代的头孢噻肟、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢三嗪、头孢哌酮、头孢他啶等，结膜下注射 25 ～50 mg/次，玻璃体内注射 0.5 ～1.0 mg/次。

3.3 大环内酯类

大环内酯类属于快效抑菌剂，抗菌谱较窄，与青霉素G相仿，主要对革兰阳性菌有较强的抗菌作用，对沙眼衣原体、支原体、弓形体及部分厌氧菌也有效。用法为结膜下注射1～2 mg/次。

3.4 四环素类

四环素类抗菌谱极广，除常见的革兰阳性、阴性菌外，一些立克次体、支原体、衣原体、非典型分支杆菌和阿米巴、螺旋体等对其敏感。用法为0.5%金霉素、0.5%四环素眼膏外用。

3.5 氯霉素类

氨霉素类属于广谱抑菌剂，不仅对大多数革兰阴性、阳性需氧菌与厌氧菌具有良好抗菌活性，对衣原体、支原体、立克次体也有作用，对沙眼亦有效，目前多数细菌对其已产生耐药性。用法为0.25% ～0.5%氯霉素滴眼液外用滴眼。

3.6 林可霉素类

林可霉素类属于快效抑菌剂，抗菌谱窄，对大多数革兰阳性菌和各种厌氧菌具有良好抗菌活性。克林霉素的抗菌作用强于林可霉素。用法为结膜下注射30～50 mg/次，玻璃体内注射0.5～1 mg/次。

3.7 多肽类抗生素

多黏菌素B和多黏菌素E主要对革兰阴性杆菌特别是铜绿假单胞菌有效，随着耐药菌株的增加，目前应用已逐渐减少。万古霉素和去甲万古霉素对革兰阳性菌有强大作用，包括耐药金黄色葡萄球菌、肠球菌属等。用法为多黏菌素B结膜下注射10 mg/次，前房内注射0.1 mg/次;万古霉素结膜下注射15～25 mg/次，玻璃体内注射 0.5 ～1 mg/次。

3.8 利福平

利福平是全效杀菌剂，抗菌谱广，对沙眼作用强，对部分病毒亦有效。用法为结膜下注射3～10 mg/次。

3.9 氟喹诺酮类

氟喹诺酮类对革兰阳性菌和革兰阴性菌都有一定抗菌活性，但由于使用过多，耐药菌株正逐年增多，常用的有诺氟沙星、依诺沙星、(左)氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星等。用法为结膜下注射1～2 mg。

3.10 抗真菌药

多烯类抗生素类低浓度时抑制真菌，高浓度时杀灭真菌，对大多数真菌均具有高度抗菌活性，对新隐球菌、念珠菌、球孢子菌、组织胞浆菌、皮炎芽生菌、孢子丝菌等敏感。眼局部用药刺激症状明显。用法为两性霉素B结膜下注射100～300 μg/次，前房内注射2.5 ～5 μg/次，玻璃体腔内注射 5 ～10 μg/次。

3.11 吡咯(咪唑)类化合物

吡咯(咪唑)类化合物在低浓度时抑制真菌，高浓度时杀灭真菌，抗菌谱广，对新隐球菌、念珠菌、皮炎芽生菌、组织胞浆菌等具有较好抗菌作用。该类抗真菌药对细菌和棘阿米巴也有效，不良反应多见胃肠道反应，如恶心、呕吐和严重的肝损害。用法为结膜下注射咪康唑10 mg/次;玻璃体腔内注射咪康唑20～50 μg/次，氟康唑 100 μg/次;伊曲康唑10 μg/次。