替罗非班用于急性ST段抬高心肌梗死行急诊冠状动脉介入治疗25例

李 屏，郭忠玉，李 伟，李安敏，陈 云

(贵阳医学院附属医院心内科，贵州 贵阳 550004)

急诊冠状动脉介入是治疗急性ST段抬高心肌梗死的有效方法[1]且已被临床广泛应用，但支架的植入仅解决机械方面的问题，对预防血管闭塞有利而并未消除血栓形成的基础，反而由于介入治疗时斑块内高度致凝脂质的释放或暴露，诱发血小板激活、血栓形成。另外，介入治疗时可使血栓脱落致远端微循环栓塞，同时再灌注损伤、微血管结构破坏和微血管痉挛等因素使冠状动脉“罪犯血管”即使达到心肌梗死溶栓试验Ⅲ级血流，心肌组织亦未得到真正再灌注，甚至出现“无复流现象”，导致急诊冠状动脉介入治疗临床疗效下降。替罗非班是非肽类血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂，在血小板聚集的最后共同通路发挥作用，通过精氨酸、甘氨酸、门冬氨酸序列占据GPⅡb/Ⅲa的交联位点，竞争性地抑制纤维蛋白原、抑制血小板的聚集。因此，ST段抬高心肌梗死行急诊冠状动脉介入治疗患者在使用阿司匹林和氯吡格雷治疗的基础上加用替罗非班，可更彻底地抑制血小板聚集，防止血栓形成，从理论上能取得较好效果。替罗非班对各种刺激因素诱发的血小板聚集都有效，抑制作用与剂量成正比[2]。笔者应用替罗非班治疗急性ST段抬高心肌梗死介入治疗，取得一定疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2006年1月至2009年12月于我院行急诊冠状动脉介入治疗且资料完整的71例患者，均为缺血性胸痛持续大于30min伴心电图相邻两个或两个以上导联ST段抬高不低于0.2 mV，症状发作后12 h以内，或虽症状发作在12～24 h之间但仍有心肌缺血证据的患者，且排除活动性内脏出血、有出血性脑血管意外史或6个月内有缺血性脑血管意外史(包括短暂性脑缺血)者、有主动脉夹层的患者。将其按术中是否使用替罗非班分为治疗组和对照组。治疗组 25例，其中男 20例，女 5例;平均年龄(67.2±9.8)岁;体重指数(26.0 ±1.47)kg/m2;高血压病史 16 例(64.00%)，血脂异常症 5例(20.00%)，长期吸烟史17例(68.00%)，糖尿病史 8例(32.00%)，冠心病家族史6例(24.00%)。对照组46例，其中男39例，女 7 例;平均年龄(62.5 ±10.3)岁;体重指数(24.81±1.66)kg/m2;高血压病史19例(41.30%)，血脂异常症10例(21.74%)，长期吸烟史23例(50.00%)，糖尿病史12例(26.09%)，左心衰竭病史2例(4.35%)，冠状动脉介入治疗史1例(2.17%)，冠心病家族史11例(23.91%)。两组患者一般资料比较无显著性差异(P＞0.05)，具可比性。

1.2 用药方法

全部患者入院后即刻嚼服阿司匹林300 mg，以后每天100 mg长期维持;即刻服用氯吡格雷600 mg，以后每天75 mg，植入药物洗脱支架者维持至术后至少12月，植入金属裸支架者维持至术后至少6月;冠状动脉造影前均经动脉鞘管给予普通肝素3000 IU，冠状动脉介入治疗前再按100 IU/kg追加普通肝素，手术每延长1 h追加肝素2000 IU，治疗组普通肝素剂量减半。治疗组患者在术中指引导丝通过狭窄病变即刻于冠状动脉内注射替罗非班(商品名欣维宁，武汉远大制药集团股份有限公司)10 μg/kg，3 min注射完，继续以 0.15 μg/(kg·min)持续静脉泵入至术后 24 ～36 h。两组术后监测激活全血凝血时间小于150 s时拔除动脉鞘管，常规给予低分子肝素钙皮下注射(合并使用替罗非班时低分子肝素钙用半量，停用替罗非班时低分子肝素钙改为全量)5～7 d抗凝治疗。两组患者均给予他汀类药物调脂及稳定斑块，依据血压、心率情况给予β－受体阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂类药物。所有患者均签署知情同意书及委托书。

1.3 介入治疗方法

应用德国Siemens AG D－8033型数字减影血管造影机，以右股动脉血管路径行冠状动脉造影检查及介入治疗，冠状动脉造影采用常规Judkin法，只干预梗死相关血管，入选患者均按标准技术完成球囊扩张及支架植入术。

1.4 观察指标

心肌梗死溶栓试验血流分级[3]:复习患者手术操作光盘，记录手术前后心肌梗死溶栓试验血流分级。0级为无灌注，血管闭塞远端无前向血流;1级为渗透而无灌注，3个心动周期造影剂部分通过闭塞部位，但不能充盈远端血管;2级为部分灌注，3个心动周期造影剂可完全充盈冠状动脉远端，但造影剂充盈及清除的速度较正常冠状动脉延缓;3级为完全灌注，3个心动周期造影剂完全、迅速充盈远端血管并迅速清除。

左室射血分数:所有患者于住院期间和术后30 d、术后180 d在超声中心由同一操作者使用意大利Phlips HP SONO 5500型心脏超声仪测量左室射血分数，测定3个心动周期，取平均值。

主要不良心血管事件发生情况:包括心源性猝死、再发心绞痛、再次冠心病住院治疗、再次冠状动脉介入治疗。

出血事件观察[2－4]:观察两组患者出血并发症及血小板减少情况。根据心肌梗死溶栓试验出血分级标准，大量出血为颅内出血、明显出血，血红蛋白降低超过50 g/L;中量出血为自发血尿、呕血，可察觉出血使血红蛋白降低30 g/L以上;少量出血为血液丢失未达以上标准者。血小板减少定义为血小板计数小于60 g/L。

1.5 统计学处理

选用SPSS 11.5统计学软件，成组连续性正态分布的计量资料以均数±标准差()表示，组间均数显著性检验采用 t检验;计数资料以百分率表示，组间率的显著性检验采用 χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

1.6 随访

根据患者植入支架的时间不同，采用查阅住院病历、门诊随访和电话随访的方式，查询并记录主要终点事件的发生情况，到2010年6月30日完成全部临床资料汇集。

2 结果

2.1 有效性分析

结果见表1至表4。与对照组比较，治疗组梗死相关血管心肌梗死溶栓试验血流分级明显提高(P＜0.05)。住院期间治疗组左室射血分数明显增高、主要不良心血管事件明显减少(P＜0.05);术后30 d随访，治疗组左室射血分数仍明显增高、主要不良心血管事件仍明显减少(P＜0.05);术后180 d随访，治疗组左室射血分数有所增高，主要不良心血管事件有所减少，但差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 安全性分析

术后48 h内，治疗组有2例(8.00%)轻度出血，1例为穿刺部位出血，1例为上消化道出血;对照组有1例(2.17%)上消化道出血。2例上消化道出血患者均给予质子泵抑制剂静脉输注及胃黏膜保护剂口服，出血症状得到控制，未予输血治疗。两组均无颅内出血等严重并发症及血小板减少。两组出血发生率比较差异无统计学意义(P ＞0.05)。

3 讨论

接受冠状动脉介入治疗的高危动脉粥样硬化患者，早期血运重建可以快速缓解症状、挽救濒死心肌、提高生存率、改善心功能。对于ST段抬高心肌梗死患者，早期迅速开通梗死相关血管对改善预后具有重要意义。90%的患者在冠状动脉介入治疗后可获得心肌梗死溶栓试验Ⅲ级血流，其术后主要不良心血管事件的发生率显著低于仅用单纯药物治疗患者，高危患者获益更为明显[5]。但冠状动脉介入治疗手术操作难免会产生各种并发症，影响患者预后。Stent－PAMI[6]试验表明，与单纯球囊扩张血管成形术相比，支架植入组心肌梗死溶栓试验Ⅲ级血流比例下降，认为与支架植入时支架系统血栓形成有关。其可能机制为:在患者血栓负荷重的情况下，手术过程中极易挤碎血栓斑块而导致血小板碎片和脱落血栓流入病变血管远端，从而产生“无复流”或“慢血流现象”，影响缺血心肌灌注，促使新一轮血栓形成;由于球囊及支架的扩张损伤血管内皮，从而使皮下胶原组织和黏附糖蛋白暴露导致血小板黏附、活化、聚集，聚集的血小板既作为血栓形成的核心，又通过激活内源性和外源性凝血途径使血栓形成发生;动脉粥样硬化斑块本身就存在内皮功能障碍，手术过程中内皮损伤加重内皮功能紊乱，使抗凝成分减少、促凝成分增加，促进血栓形成。

表1 冠状动脉病变特征情况[例(%)]

表2 术前心肌梗死溶栓试验血流和介入治疗情况比较[例(%)]

表3 术后心肌梗死溶栓试验血流比较情况[例(%)]

表4 两组患者术后不同时间点主要不良心血管事件和左室射血分数比较

已有大量研究证明[7]，盐酸替罗非班作为一种新型可逆性非肽类血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，可竞争性抑制纤维蛋白原和血小板GPⅡb/Ⅲa受体结合而抑制血小板聚集，提高冠状动脉介入治疗术后心肌梗死溶栓试验血流、改善心肌灌注。它与支架植入术联合应用，可减少近期及远期心血管复合终点事件50%～60%。

本研究结果提示，替罗非班可通过提高术后心肌梗死溶栓试验血流，有效改善心肌细胞再灌注、挽救缺血心肌、缩小心肌无再流区域和梗死面积、防止心肌远期重塑、保护心功能，从而改善预后。其可能机制为:替罗非班可剂量依赖性地抑制血小板聚集，延长出血时间，从而延迟或抑制血栓形成，减少血栓负荷，防止支架内血栓形成和血栓脱落导致的远端微栓塞及无复流现象[8－9];可抑制血小板活化分泌5－羟色胺，从而缓解微循环痉挛，减少无复流发生;通过显著增加一氧化氮合成酶活性，使血浆一氧化氮的浓度明显提高，从而增强内皮细胞介导的扩血管作用，显著降低“无复流”现象达56%以上[10]。

本研究显示，与对照组相比，术后180 d治疗组左室射血分数相对增高、主要不良心血管事件发生率相对减少，但差异无统计学意义。这可能与以下因素有一定的关系:研究对象非同期病例，故无法执行随机抽样的原则;两组样本含量相差较大，为成组资料而非配对资料;对心肌再灌注观察指标不足;远期主要不良心血管事件观察主要靠患者提供的临床资料缺乏统一的诊断标准，若能进一步增加两组的病例数并进行前瞻性研究，延长观察时间所得结果也许会更加客观。

国外报道，替罗非班加肝素组的出血发生率为单用肝素组的2倍，但脑出血等重度出血发生率不足1%[11]。研究中两组与出血发生率无统计学差异，提示在双联抗血小板及肝素使用的基础上合用替罗非班是安全的。

因此，急诊冠状动脉介入治疗时，经冠状动脉给予有效浓度的替罗非班，可在一定程度上减少术中冠状动脉血栓负荷和继发远端微循环栓塞，从而抑制冠状动脉病变远端新一轮的血栓形成，能有效治疗ST段抬高心肌梗死患者介入治疗术后无复流和慢血流现象，有助于真正恢复冠状动脉血流和心肌组织再灌注，改善患者术后心肌灌注和预后，且相对安全，无严重出血并发症。

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