阿魏酸稀土配合物的合成及抗凝血性能研究

宋玉民，卞常鑫，王璞玉

(西北师范大学化学化工学院，甘肃 兰州 730070)

近年来，血栓栓塞性疾病越来越受到人们的关注[1～3]，抗血栓药物研究迅速发展。阿魏酸具有抗氧化、消除自由基、抗菌消炎、抗肿瘤、抗血小板凝聚和抗血栓等多种药理作用，在化妆品和医药卫生行业应用广泛[4～8]。稀土离子也同阿魏酸一样具有抗炎、抗凝血作用，且对于不同配位数的配位空间有着较大的适应性，可以与属于硬碱的氧原子、氮原子结合[9，10]。为此，作者将阿魏酸与稀土离子Nd3+、Ce3+、Eu3+进行配合，以期在药理上达到协同作用，拟为治疗血栓栓塞性疾病提供更多疗效好的潜在药物。

1 实验

1.1 试剂与仪器

阿魏酸，上海中秦化学试剂有限公司；CeCl3·6H2O，上海跃龙化工厂；氧化铕、氧化钕(将其用盐酸溶液溶解，即得氯化物)，甘肃稀土公司；无水乙醇；二甲基亚砜(DMSO);六次甲基四胺。

Agilent-8453型紫外可见分光光度计，美国Agilent公司；FTS-3000型红外光谱仪(KBr压片，摄谱范围4000～400 cm-1)；TG/DTA-6300型差热-热重分析仪，美国PE公司；数显智能控温磁力搅拌器，巩义市英峪予华仪器厂；恒温水浴锅，郑州长城科工贸有限公司；KQ-100M型超声波清洗器，东莞科桥超声波设备有限公司。

1.2 配合物的合成

称取0.5 mmol阿魏酸和0.5 mmol六次甲基四胺于圆底烧瓶中，用95%的乙醇溶液溶解，在60 ℃下搅拌，然后缓慢滴加0.25 mmol稀土离子的溶液，加热回流持续搅拌12 h，所得沉淀经过滤、洗涤、烘干，即得阿魏酸稀土配合物。

1.3 全血凝血时间的测定

取4组干净的试管(每组3个平行样)，依次为空白对照组、、阿魏酸钕组、阿魏酸铈组、阿魏酸铕组。将试管放入37 ℃水浴中恒温，沿试管壁加入1 mL兔血，继续恒温2 min，而后每隔10 s以30°倾斜度轻轻倾斜试管，记录血液不再流动的时间，即为全血凝血时间[11]。

1.4 复钙化凝血时间的测定

取4组洁净试管(每组3个平行样)，37 ℃恒温后，将经0.9%(质量分数)NaCl溶液浸泡24 h的3种待测样品分别转移到3组洁净试管中，另一组为空白样；然后各加入0.3 mL兔血、0.3 mL 0.025 mol·L-1CaCl2溶液，37 ℃恒温；之后用不锈钢小钩均匀缓慢地搅动溶液，检查是否有纤维蛋白的形成。记录小钩上刚开始出现丝状物的时间，即为复钙化凝血时间(简称复钙时间)[3]。

2 结果与讨论

2.1 配合物的组成

通过分析，确定配合物的组成为(C10H9O4)3RE·3H2O，其中结晶水数目由元素分析和差热-热重分析测得。配合物不溶于水、乙醇和丙酮溶剂，微溶于DMSO。

2.2 红外光谱分析(图1)

图1 阿魏酸(a)、阿魏酸钕(b)、阿魏酸铈(c)、阿魏酸铕(d)的红外光谱

由图1可知，阿魏酸稀土配合物的红外图谱与配体相比，某些特征吸收峰发生了明显的位移，强度也有一定的变化，说明阿魏酸与稀土离子存在配位作用。以阿魏酸铈(c曲线)为例，配体阿魏酸在1690 cm-1处的羰基振动峰消失，而在1595 cm-1和1508 cm-1处分别出现羧酸根的特征反对称振动峰和对称振动峰，说明羧酸根失去质子与Ce2+发生了配位作用；在3425 cm-1处出现的宽峰是配合物中水分子羟基的对称和反对称伸缩振动，说明水分子参与了配位[12]；在410 cm-1左右出现Ce-O振动峰，进一步说明阿魏酸与Ce2+确实发生了配位。阿魏酸铕和阿魏酸钕的红外谱图与阿魏酸铈具有相似的峰形，表明3种物质结构相似。

2.3 差热-热重分析

以α-Al2O3为参比，以10 ℃·min-1的升温速率在氮气氛围中于室温～750 ℃条件下进行扫描，得差热-热重曲线。结果发现，3种配合物的差热-热重曲线基本相似，说明它们可能具有相似的结构[13]。具体差热-热重分析数据见表1。

表1 配合物的差热-热重分析数据

实验发现，阿魏酸稀土配合物在120～150 ℃之间有失重现象，该失重为配合物中水分子的失去，从失重的温度推测该水分子可能是配合物中的配位水，通过计算可知失重量近似于3个水分子的质量；随着温度的继续升高，配合物开始分解，在300 ℃左右出现一放热峰并且伴随有失重现象；到650 ℃左右时，热重曲线趋于恒定。实验值与理论值基本相符，说明配合物最终转变为Nd2O3、Ce2O3、Eu2O3。

2.4 紫外可见吸收光谱分析

以DMSO为溶剂，测定了阿魏酸及其稀土配合物的紫外可见吸收光谱，结果见图2。

图2 阿魏酸(a)、阿魏酸钕(b)、阿魏酸铈(c)、阿魏酸铕(d)的紫外可见吸收光谱

由图2可知，阿魏酸在近紫外区276 nm和329 nm处有最大吸收峰，可认为是苯环共轭体系及羰基π→π*跃迁引起的[14]。阿魏酸稀土配合物与配体阿魏酸相比，紫外吸收峰的波长和强度均发生了变化，说明阿魏酸与稀土离子发生了配位作用。以阿魏酸钕(b曲线)为例，其紫外吸收峰较阿魏酸分别蓝移了23 nm、7 nm。这可能是由于阿魏酸和稀土离子发生配位时，配位原子周围的电子云密度发生变化，从而影响了相关共轭分子轨道的能级状态[15]。

2.5 全血凝血时间

配体阿魏酸及其稀土配合物对全血凝血时间的影响见表2。

表2 配体及配合物对全血凝血时间的影响

由表2可知，与空白对照组相比，阿魏酸的凝血时间明显延长，这一现象与阿魏酸具有抗血小板凝聚的作用相一致；3种阿魏酸稀土配合物的凝血时间均比阿魏酸的凝血时间长，即抗凝血效果优于配体阿魏酸，其中阿魏酸钕的抗凝血性能最好。

2.6 复钙时间

配体阿魏酸及其稀土配合物对复钙时间的影响见表3。

表3 配体及配合物对复钙时间的影响

由表3可知，不加任何物质时，正常血液的复钙时间为91 s，相比之下阿魏酸的复钙时间稍长，而阿魏酸稀土配合物的复钙时间更长一些。其中阿魏酸钕的复钙时间最长，达107 s，这一结果与全血凝血时间测定结果相一致。

3 结论

以阿魏酸作为配体，分别和稀土离子Nd3+、Ce3+、Eu3+反应生成了配合物，推测其结构为(C10H9O4)3RE·3H2O。抗凝血实验结果表明配合物同阿魏酸一样具有延长凝血时间的作用，且抗凝血效果更好，3种配合物中阿魏酸钕的抗凝血性能最好。

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