小细胞肺癌综合治疗:实践指南

胡义德 钱桂生

小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)占所有原发性支气管肺癌的15% ～20%，几乎所有SCLC患者均与吸烟密切相关。与非小细胞肺癌相比，SCLC细胞具有分化差、增殖快、倍增时间短、恶性程度高、血行转移早且广泛等生物学特点。疾病分期仍然是SCLC最重要的预后指标，目前临床上常用的SCLC的分期方法是美国退伍军人协会的局限期和广泛期分类法，但现在常常结合美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)的TNM分期标准进行分期。局限期定义为病变局限于一侧胸腔，包括对侧纵隔和同侧锁骨上淋巴结转移，病变能够被纳入一个放疗治疗野内的Ⅰ期和Ⅱ期SCLC。广泛期定义为超出一侧胸腔，包括对侧肺门和锁骨上淋巴结转移、恶性胸腔、心包积液或血行转移的病变，还包括同一肺叶或不同肺叶多个病灶的Ⅲ期和Ⅳ期SCLC。目前化疗和放疗仍是SCLC治疗的主要策略，手术仅适用于2% ～5%的Ⅰ期患者。对于局限期SCLC患者，通过根治性化疗、放疗或手术治疗的目标是达到治愈，但大部分患者很快原位复发或远处转移，5年生存率仅为10%，对于广泛期SCLC患者，化疗可以缓解临床症状、延长患者生命，但极少数能长期生存，5年生存率仅为2%。近年来虽然胸部放疗和预防性全脑照射(preventive craniocerebral illuminate，PCI)改善了SCLC的临床预后，但对于广泛期SCLC，尽管新药不断涌现，治疗缓解率不断提高，然而对患者生存期的改善却极为有限。通过近年对诊治指南的多次修改，在SCLC的综合治疗方面已显得日趋成熟与合理。

一、SCLC的手术、化疗、放疗和支持治疗原则

基于2011新版NCCN的SCLC治疗指南，对SCLC的手术、化疗、放疗和支持治疗原则归纳总结如下。

1.手术治疗原则

(1)目前国内外统计显示，诊断为Ⅰ期(T1/2a，N0，M0)的SCLC患者不足5%。

(2)超出Ⅰ期病变的患者不能从手术治疗中获益。

(3)诊断为Ⅰ期的患者必须通过包括胸部及上腹部CT、骨扫描、头颅MRI以及全身PET等的严格评估。

(4)在手术切除之前，必须进行纵隔镜、超声内镜或其它外科性纵隔探查，以尽可能排除纵隔淋巴结转移。

(5)原发病灶肺叶切除加肺门、纵隔淋巴结清扫术后，如果淋巴结无转移，则进行术后全身化疗;如果淋巴结有转移，则要进行术后全身化疗联合纵隔放疗。

(6)由于PCI能改善完全缓解患者的无疾病生存和总生存，对于术后辅助化疗后的完全缓解SCLC患者进行PCI是有积极意义的。

2.化疗原则

(1)局限期SCLC患者的初始化疗，建议进行4～6个周期，方案见表1。

如果放疗同步，推荐采用EP方案联合放疗。

(2)广泛期SCLC患者的初始化疗，建议进行4～6个周期，方案见表2。

(3)复发后SCLC患者的化疗，方案参考如下:

2～3个月内复发，PS 0～2患者:采用异环磷酰胺紫杉醇多西紫杉醇吉西他滨伊立替康拓朴替康等化疗。

3～6个月复发患者:拓朴替康口服或静脉化疗，或伊立替康紫杉醇多西紫杉醇吉西他滨长春瑞滨，或足叶乙甙口服，或环磷酰胺+阿霉素+长春新碱(CAV方案)化疗。

6个月以上复发患者:采用原方案化疗。

所有复发患者均可推荐参加临床试验。

3.放疗原则

(1)局限期SCLC患者的放疗

1.5 Gy，2次/d，中间间隔至少6 h以上的超分割放疗，总剂量45 Gy;或2.0 Gy，1次/d的常规分割放疗，总剂量60～70 Gy。

表1 局限期SCLC患者治疗方案Table 1 Treatment protocols for patients with limited stage SCLC

表2 广泛期SCLC患者治疗方案Table 2 Treatment protocols for patients with extensive SCLC

推荐放疗与化疗同步进行，或者至少在化疗1～2个周期后立即介入放疗。

放疗靶区必须基于放疗时CT扫描图像来勾画，放疗剂量必须经过非均一性校正来确定。

三维适形放疗或IMRT技术应是推荐使用的选择，如果采用IMRT放疗，则四维图像采集以保证肿瘤移位控制在1范围内。

(2)正常组织的剂量限制

正常组织的剂量限制决定于肿瘤的大小和位置。SCLC放疗中的正常组织剂量限制是根据CALGB30610/RTOG0538工作手册来确定的，具体为:如果采用1.5 Gy，2次/d的超分割放疗，总剂量45 Gy，则脊髓最大受量应≤41 Gy(包括散射剂量);如果采用2.0 Gy，1次/d的常规分割放疗，总剂量60～70 Gy，则脊髓最大受量应≤50 Gy(包括散射剂量);肺V20应＜40%，或全肺最大受量应≤20 Gy;平均食管受量应＜34 Gy;心脏1/3暴露射野受量应＜60 Gy，2/3暴露射野受量应＜45 Gy，完全暴露射野受量应＜40 Gy。

(3)PCI剂量控制

25 Gy，10次分割放疗;或30 Gy，15次分割放疗。

4.支持治疗原则

戒烟，如果放化疗的同时不戒烟，将显著减少患者临床获益;

放疗的同时，不推荐应用粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，GCSF)或粒细胞巨核细胞集落刺激因子(granulocyte marrophage colony-stimulating factor，GMCSF);

病理性抗利尿激素综合症的处理，包括限制水分摄入、电解质供给、demeclocycline及抗肿瘤治疗;

库欣综合征的处理:考虑应用ketoconazole治疗，在抗肿瘤治疗之前应得到很好控制。

二、局限期SCLC的综合治疗

近年来的多项研究显示，包括外科治疗的多学科综合治疗能够改善SCLC患者的生存期。所以目前认为经过标准的术前分期评估(包括胸部和上腹部CT、骨扫描、脑显像、PET/CT)确定为临床Ⅰ期(T1～T2、N0)的SCLC患者可行外科切除术。接受完全切除的患者 (最好是两侧纵隔淋巴结切除或取样的肺叶切除术)，无淋巴结转移的患者术后行辅助化疗4～6周期，但淋巴结转移阳性的患者推荐术后同步化疗和纵隔放疗。PCI能改善完全缓解的SCLC患者的无疾病生存期和总生存期，完全切除术后的SCLC患者应在辅助放化疗后给予PCI。但能接受手术治疗的早期SCLC患者比例＜5%，因此手术治疗在SCLC患者治疗中的份额相对微小。

SCLC联合化疗均较敏感。在局限期SCLC的治疗中，因EP方案具有良好的安全性和远期生存，从而取代了以蒽环类为基础的化疗方案。目前EP方案联合同步胸部放疗为局限期SCLC患者的标准治疗。其长期生存与放疗开始时间相关，多认为化疗同时或1～2周期后即开始胸部放疗优于序贯放疗，剂量为 1.5 Gy/次，2 次/d，总剂量45 Gy;或者 1.8 ～2.0 Gy/d，总剂量为 60 ～70 Gy;如果条件允许，首选三维适形放疗技术;放射靶体积应该在放射计划时通过CT扫描确定。

三、广泛期SCLC的综合治疗

大多数SCLC患者在初诊时已经进入广泛期，若不治疗其中位生存期仅6～8周，联合化疗仍是广泛期SCLC的主要治疗手段，可以使生存期延长。广泛期SCLC化疗缓解率为40%～70%，中位生存期为7～11个月，2年生存率＜5%。尽管诱导化疗有较高缓解率，多数完全缓解的患者在90 d内病情将进展，因此对原发灶和转移部位适时加入放疗措施，可有效提高临床客观缓解率。

欧洲肺癌工作组(european lung cancer working party，ELCWP)的一项荟萃分析证实了应用EP方案的生存获益，在这项分析中共纳入了36项临床试验(n=7173)，分析证实了与不含足叶乙甙方案比较，含足叶乙甙方案可提高患者的生存期，而含铂类但不含足叶乙甙方案的生存没有明显改善。另一项荟萃分析提示含铂方案与不含铂方案比较具有显著的生存优势。因此，EP方案被证实是治疗广泛期SCLC有效的联合化疗方案。在临床应用中，为了减轻消化道反应、神经毒性和肾毒性，通常用卡铂代替顺铂，但卡铂的应用使骨髓抑制的风险更大。因此，卡铂一般仅用于存在顺铂禁忌证或不能耐受顺铂的情况。

近年来，铂类联合伊立替康成为广泛期SCLC化疗的研究热点。日本的小样本Ⅲ期临床试验报道了广泛期SCLC者接受顺铂联合伊立替康及EP方案治疗的中位生存期分别为12.8个月和9.4个月(P=0.002)，2年生存率分别为19.5%和5.2%。而美国进行的两项样本量更大的Ⅲ期临床试验同样比较了顺铂联合伊立替康与 EP方案的疗效，结果并未发现两种方案在缓解率和总生存时间方面有显著差别。一项Ⅱ期临床试验(n=70)对比了卡铂联合伊立替康方案与卡铂联合依托泊苷方案的疗效显示，联合伊立替康组在无进展生存期略有优势。因此，目前铂类联合伊立替康方案已成为广泛期SCLC患者的一种治疗选择。

近年的研究显示，广泛期SCLC化疗后缓解的患者针对易转移的脑部进行PCI可以提高总生存，而胸部是化疗缓解后容易复发的另一重要部位。据统计，广泛期SCLC初治后的胸部复发率超过50%，胸部复发引起的症状往往影响患者的生活质量甚至加速死亡。既往胸部放疗常规用于局限期SCLC，与化疗联合能改善局控率和总生存时间。然而有证据显示，对于广泛期SCLC经3周期EP方案化疗后达到胸外病灶完全缓解及胸部病灶至少部分缓解的患者给予胸部放疗可以延长生存期，但上述结果均来自单中心的临床试验，尚需要进一步验证。在2010年ASCO年会上，来自加拿大的一项Ⅱ期临床试验提示广泛期 SCLC化疗后缓解的患者给予巩固胸部放疗安全性良好，与历史数据对照可降低胸部复发率。

四、SCLC复发患者的治疗

SCLC患者一线化疗尽管缓解率高，但据统计大约有80%的局限期及几乎所有的广泛期SCLC患者在一线治疗后1年内复发或疾病进展。二线治疗的疗效预测可以根据一线治疗的缓解时间来确定，敏感患者的一线治疗能缓解并且无疾病进展期至少90 d，难治患者是在一线治疗后90 d内复发者或一线治疗无缓解者。二线化疗方案的选择也是根据一线治疗的缓解及缓解期来决定。

根据2010年NCCN临床指南推荐，对于SCLC的二线化疗，优先考虑参加临床试验;对于一线治疗结束后2～3个月内复发、PS评分0～2的患者推荐使用异环磷酰胺、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、伊立替康、拓扑替康;对于一线治疗结束后2～3个月至6个月复发者首选拓扑替康(1类证据)、伊立替康、CAV方案、吉西他滨、紫杉醇、多西紫杉醇、依托泊苷软胶囊、长春瑞滨也可供选择;对于一线治疗结束6个月后复发者建议仍使用初始方案。PS评分差的患者，考虑减少剂量化疗的同时给予集落刺激因子(colony-stimulating factor，CSF)支持治疗。

最近的一项Ⅱ期临床试验数据表明，氨柔比星在难治性或一线铂类为基础化疗方案治疗后进展的广泛期SCLC中显示出令人鼓舞的疗效，但是其3～4级血液学毒性较为常见。

细胞毒药物为基础的二线化疗尽管其缓解率不断提高，但患者的生存期并没有明显改善，提示常规化疗对复发的SCLC可能耐药，故近年来已有越来越多的新型药物和靶向治疗应用于复发SCLC治疗，但其临床疗效尚需进一步验证。

五、SCLC的综合治疗总结

按照分期进行治疗同样适合SCLC的综合治疗原则，手术只适用于早期患者，且能实施手术的患者仅占全部SCLC患者的5%，因此化疗、放疗仍是SCLC治疗的主要策略。胸部放疗可提高局限期SCLC患者的3年生存率约5%，减少胸部复发风险约25%，而PCI也能进一步改善SCLC的临床预后，新的化疗药物及靶向药物为SCLC的治疗带来了希望，但需要进一步验证疗效。