烟嘧磺隆中间体2-氨基磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺的合成研究

2011-07-26彭学伟

化学与生物工程 2011年9期

孙健,彭学伟

(1.青岛农业大学化学与药学院，山东青岛 266109;2.潍坊学院，山东潍坊 261061)

烟嘧磺隆(Nicosulfuron,DPX-V9630)，是一种乙酰乳酸合成酶(ALS)抑制剂[1]，化学名称为1-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-3-(3-二甲基氨基甲酰吡啶-2-基磺酰)脲,是一种亩用量1～5 g的高效、低毒、环境相容性好的新型玉米田专用除草剂。

烟嘧磺隆合成路线中收率最低的步骤是中间体2-氨基磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺(化合物Ⅳ)的合成，有待改进。目前，国内文献均采用Na2S或NaHS在2-位引入巯基、再通Cl2氧化、氨解得到目标化合物[2，3]，此法巯基化产率较低、操作危险性较大。作者在此以2-氯烟酸为起始原料，以硫脲引入巯基，经多步反应得到目标化合物，产率有所提高。

反应路线如下：

1 实验

1.1 试剂与仪器

所用试剂均为市售分析纯，未做进一步纯化处理。

FX-90Q型核磁共振仪，日本电子公司；XT4型显微熔点仪，南京庚辰科学仪器公司；GF-254型硅胶板，烟台化工研究所。

1.2 方法

1.2.1 化合物Ⅰ的合成[4]

将60 g(0.382 mol)2-氯烟酸与29.6 g(0.39 mol)硫脲、100 mL水、39 mL(0.39 mol)浓盐酸混合，搅拌下升温至90～95 ℃，反应1 h，升温过程中体系颜色由白色变为黄色，反应完成后冷至室温，凝成黄色固体。向反应瓶中加入61.76 g(1.544 mol)NaOH(配成40%的溶液)，搅拌，黄色固体迅速溶解，同时有碱性气体(NH3)放出，溶液为暗绿色，直接用于下一步反应。

1.2.2 化合物Ⅱ的合成[4]

向上步溶液中滴加49.34 g(0.39 mol)苄基氯，回流2 h，逐渐有浅黄色悬浮物生成，反应结束后，冷却至室温，将液体倒入烧杯中，加浓盐酸调pH=1,迅速析出浅黄色沉淀，抽滤，90 ℃真空干燥得到87.8 g固体化合物Ⅱ，熔点194～196 ℃，两步总收率98.6%。

1.2.3 化合物Ⅲ的合成[5]

取31 g(0.133 mol)化合物Ⅱ，加入250 mL CHCl3、24 g(0.2 mol)SOCl2,升温至回流，回流过程中固体逐渐溶解。有酸性气体(HCl)放出，加吸收装置。共回流6 h，稍冷却，改装成常压蒸馏装置，最高蒸至110 ℃，收集SOCl2的CHCl3溶液待下次套用。蒸馏后剩下的油状物冷却后凝成红棕色固体，加150 mLCH2Cl2稍加热搅拌使大部分溶解，缓慢倒入冰水浴冷却的35 g(0.26 mol)二甲胺的溶液(33%)中，控制温度低于10 ℃，加入过程中放热，冒白烟，5 h加完。不分离直接进行下一步反应。

1.2.4 化合物Ⅳ的合成[5]

向上步产物中加入50 mL H2O、50 mL CH2Cl2,在低温(0～5 ℃)浴槽中滴加45 mL(0.532 mol)浓盐酸，加完后pH=1。控制0～5 ℃搅拌下滴加400 mL NaClO溶液(10%)，加入过程中放热，反应液由棕色逐渐变为浅黄色。加完后分液，用50 mL CH2Cl2分2次萃取水相，再用50 mL冷的NaHSO3饱和溶液洗涤，向有机相中加入无水Na2SO4，冷冻下干燥2 h。将溶液直接滤入冰水浴中的反应瓶，向瓶中通NH3,冒白烟,温度上升，最高升至25 ℃。迅速析出浅黄色固体并逐渐增多，通NH3至体系显碱性。冰水浴中继续搅拌0.5 h，再于室温搅拌0.5 h。抽滤，干燥。得到固体化合物Ⅳ26.67 g，熔点196～198 ℃，总收率58.1%。

2 结果与讨论

2.1 1HNMR图谱解析

2-苄硫基烟酸 (CDCl3与DMSO混合，90 MHz)，δ，ppm:4.34(s,2H,-S-CH2-)；5.92(s,2H,活泼氢)；6.95～7.54(m,6H,单取代苯及吡啶环5-位氢)；8.12～8.20(d,1H,吡啶环4-位氢)；8.48～8.53(d,1H,吡啶环6-位氢)。

2-氨基磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺(DMSO， 90 MHz)，δ，ppm:2.72(s,3H,NCH3)；2.95(s,3H,NCH3)；7.39(s,2H,-NH2)；7.58～7.92(m,2H,吡啶环4,5-位氢)；8.67～8.74(m,1H,吡啶环6-位氢)。

2.2 讨论

2.2.1 化合物Ⅱ的合成

(1)由于加入苄基氯以前化合物Ⅰ溶液体系已呈碱性，存在的无机盐不会对与苄基氯的反应造成影响，可直接用于化合物Ⅱ的合成，简化了操作步骤。

(2)苄基氯的水解是制备中间体Ⅱ的主要副反应，如何提高其利用率、避免水解，尽量促使其参与与硫钠盐的反应就成为关键。因此，实验将苄基氯滴加到硫钠盐中，使体系中硫钠盐保持过量状态。

(3)在不同的温度条件下滴加苄基氯，同温度范围下继续反应，比较化合物Ⅱ的收率，滴加温度条件分别为：(1)先加热到回流(120 ℃)，再滴加；(2)105～115 ℃；(3)95～105 ℃；(4)85～95 ℃；(5)75～85 ℃；(6)65～75 ℃；(7)55～65 ℃。结果发现，以温度条件(1)得到的固体最多、产物收率最高。因此，化合物Ⅱ合成反应中先加热至回流后再滴加苄基氯，并在回流温度下继续反应。

2.2.2 化合物Ⅳ的合成

酰基化反应后体系中有过量的SOCl2，将其蒸出后不会对下一步反应有太大的影响，同时回收到的SOCl2可重复套用。生成Ⅲ后体系中过量的二甲胺由加入的盐酸中和成盐存在于水相中。在反应体系维持酸性条件下，不会对后续的氧化反应造成影响，氧化后过量的NaClO可由NaHSO3除去。