1，2，4-三唑类衍生物的研究进展

曹 肖，陈 卓，乐慧庆，张 池，龚银香

(长江大学化学与环境工程学院，湖北 荆州 434023)

三唑类杂环衍生物以其良好的生物活性以及药效高、作用谱广而受到研究者的重视[1]，其中N-取代-1，2，4-三唑类衍生物由于其高效的生物活性已成为农药工作者的研究热点[2]。三唑类衍生物的研究始于20世纪60年代末，德国拜耳公司和比利时Janssen药物公司报道了1-取代三氮唑类衍生物的杀菌活性，随后，日本、瑞士、美国等开始对其进行研究。特别是在Buechel等发现1-三苯甲基三氮唑类衍生物对植物病源菌具有高效抗菌活性以后，三氮唑类衍生物良好的生物活性立即引起了学术界及各大农药公司的广泛关注[3]。因此，探索1，2，4-三唑类衍生物的合成、生物活性是有机化学中最具生命力的研究课题之一。

作者在此对1，2，4-三唑类衍生物的生物活性和合成方法进行综述，以期寻找新的方法和路线，合成具有更高活性的新一类的1，2，4-三唑类衍生物。

1 1，2，4-三唑类衍生物的生物活性

1.1 除草活性

在除草剂中，最早开发出来的三唑类除草剂是杀草强和三唑磺，随后开发出来的唑草胺(Cafenstrole)和氟胺草唑(Flupoxam)已得到广泛的应用[4]。三唑和其它活性基团相拼接的衍生物不仅具有新颖的化学结构，而且具有很好的除草活性，出现了许多高效的三唑类杂环除草剂[5]。孙国香等[6]以5-氨基-3-巯基-1，2，4-三唑为起始原料，经氯化、胺解得到不同取代基的三唑磺酰胺类中间体，然后闭环，制得1，2，4-三唑[1，5-a]嘧啶磺酰胺类化合物。

1，2，4-三唑[1，5-a]嘧啶磺酰胺

生物活性测试显示：1，2，4-三唑[1，5-a]嘧啶磺酰胺对阔叶杂草(芥菜、反枝苋、藜)、禾本科杂草(稗草、马唐、狗尾草)均有很好的芽前和芽后防效。

2008年，马忠华等[7]合成了具有2-巯基-5，7-二甲基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶环和1，2，4-三唑环的新型双杂环化合物。

2-巯基-5，7-二甲基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶环

生物活性测试显示：2-巯基-5，7-二甲基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶环在浓度为100×10-6g·L-1时对稗草根的抑制率为70%～89%。

丙苯磺隆为拜耳公司研发的乙酰乳酸合成酶(ALS)抑制剂[8]，能使杂草细胞内支链氨基酸(如缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸)迅速耗尽，影响新蛋白质合成，最终使细胞停止生长，直至植株枯萎。主要用于苗后茎叶处理，有着良好的除草活性。

丙苯磺隆

1.2 杀菌活性

自20世纪60年代中期荷兰的PhiliPh-Dupher公司开发出第一个1，2，4-三唑类杀菌剂——威菌灵以来，已报道的三唑类杀菌剂数以万计，其发展之快、数量之多，是任何杀菌剂所不能比拟的。多数三唑类杀菌剂具有如下特点：强内吸性、广谱性、长效、高效、立体选择性和共同的作用机理[9]。

三唑类衍生物是甾醇生物合成中C-14脱甲化酶抑制剂，对白粉病、锈病、灰霉病等多种病害具有较高的抑制率。通过对N-甲基碳上取代基团的变换，可合成并筛选出一系列具有杀菌活性的三唑类衍生物。例如三唑酮、三唑醇[10，11]。

三唑酮

三唑醇

日本吴羽化学公司开发的种菌唑[12]，商品名羟菌唑，是良好的广谱内吸性杀菌剂，主要用于谷类作物防治矮形锈病、叶锈病、壳针孢、镰刀菌等病害。

种菌唑

1.3 杀虫活性

大多数三唑类衍生物主要显示出杀菌活性，但某些三唑类衍生物具有杀虫活性。

1970年德国Farbuwerke Hoechst公司开发的三唑磷[13]，是一种广谱性杀虫、杀螨和杀线虫剂，至今仍是防治农作物害虫的高效杀虫剂。

三唑磷

氯唑磷[14]是1973年汽巴-嘉基公司开发的品种，具有触杀、胃毒和内吸作用，用于防治玉米、棉花、水稻、甜菜和蔬菜的多种虫害。

氯唑磷

Rohm Hass公司1988年开发的唑蚜威[14]是一种选择性内吸杀虫剂，对昆虫胆碱酯酶有快速抑制作用，可用于防治桃蚜、棉蚜等。因为唑蚜威有良好的内吸性，因此，土壤施药可防治食叶性蚜虫，药剂在植株中上下迁移，对整株作物有保护作用。

唑蚜威

1.4 植物生长调节活性

1975年，Büchel等首先报道了具有植物生长调节活性的三唑类衍生物，当某些衍生物的浓度在0.05%时可使豆类增产40%[15]。三唑类衍生物植物生长调节活性的发现使相关研究更加活跃，各大公司先后开发并相继推出高效植物生长抑制剂多效唑PP333、抑芽唑(Triapenthenol)、烯效唑(Sumiseven)等三唑类衍生物[16]。

烯效唑，由日本住友化学公司开发，属广谱性、高效植物生长调节剂，兼有杀菌和除草作用，是赤霉素合成抑制剂。具有控制营养增强、抑制细胞生长、缩短节间、矮化植株、促进侧芽生长和花芽形成、增进抗逆性的作用，主要用于单、双子叶植物的活性调节。其活性较多效唑高6～10倍，但其在土壤中的残留量仅为多效唑的1/10，对后茬作物影响较小。

烯效唑

多效唑PP333，是英国ICI公司于20世纪80年代研制成功的三唑类植物生长调节剂，是内源赤霉素合成的抑制剂。具有延缓植物生长、抑制茎杆伸长、缩短节间、促进植物分蘖、增强植物抗逆性能、提高产量等作用。适用于水稻、麦类、花生、果树、烟草、油菜、大豆、花卉、草坪等多种作(植)物，效果显著。

多效唑

抑芽唑，由德国拜耳公司研发，属三唑类植物生长调节剂，是赤霉素生物合成抑制剂，具有控制油菜、豆科作物、水稻、小麦的抗倒伏，抑制草坪、园艺植物的茎秆生长，缩短节间的作用，但不抑制根部生长。

抑芽唑

抑霉唑，化学名为1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-戊酮，由巴斯夫公司于1979年开发合成并获得专利，属内吸性广谱杀菌剂。研究表明，抑霉唑对大麦、小麦生长有较好的抑制作用，可降低水稻、油菜、玉米、大豆、豌豆等植株芽中类赤霉素的活性，对抗苯并咪唑类的青霉菌、绿霉菌也有较好的防治效果，同时也可用于苹果、柑橘、芒果、香蕉和瓜类作物中青(绿)霉病、轴腐病和炭疽病的防治。

抑霉唑

2 1，2，4-三唑及其衍生物的合成方法

2.1 1，2，4-三唑的合成[17]

2.1.1 甲酰胺—水合肼法

以甲酰胺、水合肼为原料，经脱氨、脱水而制得的1，2，4-三氮唑产品含量为93%，色泽为淡黄色，收率为91%，其化学反应方程式为：

2.1.2 甲酸-水合肼-甲酰胺法

甲酸先与水合肼成盐，再与甲酰胺缩合，所得产品熔点为120～121 ℃，收率为95.8%，其化学反应方程式为：

+2H2O+2HCOOH

2.1.3 甲酸-氨-水合肼法

以甲酸、氨、水合肼为原料，经两步反应得到的产品含量为95.5%，平均收率为95.4%，其化学反应方程式为：

2.2 1，2，4-三唑类衍生物的合成

2.2.1 以肼或肼的取代物为原料合成

20世纪初，在寻找三唑类化合物合成方法的研究过程中，科学家们发现在三唑环的形成过程中，形成C-N键关环比形成C-C键关环要容易得多。因此，主要方法是应用肼或肼的取代物与酰基化合物反应，得到中间体胺基腙，胺基腙再以形成C-N键形式关环，氧化，最后合成三唑衍生物[18]。反应式如下：

2.2.2 以与腈基亚胺相关的化合物为原料合成

该方法起源于科学家Huisgen的1，3-偶极环加成反应。由于该项研究为杂环系统提供了一个广阔的合成研究领域，科学家将其应用到三唑类杂环化合物的研究上，结果表明应用相关化合物，如卤腙(主要是氯腙)，通过去氢卤化作用生成中间体腈基亚胺，再与带有C=N、CNO、CN(氰基)等基团的化合物反应，可得到1，2，4-三唑类衍生物。

(a)[18]

(b)[19]

2.2.3 以其它杂环化合物为原料合成

以其它杂环化合物合成1，2，4-三唑类衍生物，一般包括下面几种情况：(1)母环被破坏，但仍留下一个未经触动的三唑环骨架；(2)母环裂解成一个非环中间体，经重排再环化成1，2，4-三唑类衍生物；(3)母环被破坏，形成一个不稳定的中间体，外加试剂俘获该中间体，环化成1，2，4-三唑类衍生物。

(a)

(b)

(c)

2.2.4 氨基缩合、羧基缩合、氨基与异硫氰酸酯加成

氨基与醛基缩合，可以得到1，2，4-三唑类衍生物。羧基与氨基缩合，反应脱去水分子也可以得到1，2，4-三唑类衍生物。氨基与异硫氰酸酯加成合成1，2，4-三唑类衍生物的研究目前比较活跃，其本质是打开C=S键，分别接上不同的基团，在这类反应中，氨基作为亲核试剂首先进攻异硫氰酸酯基中的碳原子。反应式如下：

(a)氨基缩合[20]

(b)羧基缩合[21]

(c)氨基与异硫氰酸酯加成[22]

2.2.5 直接应用已得的三唑母环或取代物合成

这是一类目前应用非常广泛的合成1，2，4-三唑类衍生物的方法。用作合成前体的三唑母环或简单易得的三唑衍生物较多，如三唑母环、三甲基硅烷基三唑、巯基三唑等，该方法主要是直接将三唑骨架引入所要合成的目标物中，得到需要的1，2，4-三唑类衍生物[23]。

2.2.6 自由基烷基化合成

该方法利用银等催化剂使羧酸产生碳自由基，碳自由基直接进攻三唑环，合成1，2，4-三唑类衍生物。

2.2.7 以异硫氰酸盐为原料一步合成[24]

3 展望

综上所述，1，2，4-三唑类衍生物由于其五元杂环分子结构的特点，呈现了广谱且强有力的生理活性，越来越受到科学家的重视，其合成方法也很多。可以预见，在今后的发展趋势中，1，2，4-三唑类衍生物的研究仍将着重于生物活性和合成方法两方面。

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