联合测定孕酮及抑制素A在预测先兆流产预后的临床意义

叶秀银， 刘骏达， 陈淑君

(汕头大学医学院第一附属医院妇产科， 广东 汕头 515041)

血清孕酮在预测先兆流产预后已证实具有一定的临床指导意义，但由于妊娠期激素水平的波动，仍存在一定片面性。对先兆流产方面仍需其他指标进一步提高预测的敏感性、特异性及准确性。抑制素A是一种大分子糖蛋白肤类激素，妊娠后主要源于胎盘，有研究证实胎盘功能低下的妊娠失败与血清抑制素A有密切关系［1］。我们2008年开始对先兆流产孕妇进行血清孕酮及抑制素A联合监测，探讨先兆流产及难免流产与血清孕酮及抑制素A水平的关系，为及早诊断早期先兆流产、预测妊娠结局提供客观依据。

1 资料与方法

1.1 对象：2008年7月至2010年7月在汕头大学医学院第一附属医院就诊的5－12周单胎妊娠孕妇72例，年龄21岁－36岁，平均 27.3岁;根据妊娠结局分为3组，正常妊娠组46例;先兆流产组56例，难免流产组44例。各组平均年龄差异无统计学意义 (P＞0.05)。

1.2 诊断标准：先兆流产组：出现先兆流产临床表现，B超示宫内孕囊发育正常且为单胎;排除高血压、糖尿病，遗传性等慢性疾病及免疫性、解剖、感染性因素。正常对照组：孕5－12周无先兆流产临床表现。难免流产组：诊断标准参见全国统编教材《妇产科学》第7版［2］。

1.3 方法：入选对象组在定期就诊时抽静脉血5 mL，应用ELISA法测定血清孕酮(试剂由上海达豪生物科技有限公司提供)及抑制素 A(试剂由上海天齐生物科技有限公司提供)浓度。

1.4 统计方法：运用SPSS 13.0统计软件包进行处理分析。妊娠早期各组血清抑制素A、孕酮浓度以±s表示。样本均数采用t检验;相关性分析采用直线相关分析;率的检验采用X2检验，P＜0.05差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 各组血清孕酮水平的变化：与正常对照组相比，妊娠继续组及难免流产组血清孕酮水平明显降低 (P＜0.05)。同时，难免流产组血清孕酮水平低于妊娠继续组，差异有统计学意义 (P＜0.05)。相同孕周血清孕酮水平，妊娠继续组与正常对照组相比差异无统计学意义(P＞0.05)，而难免流产组与正常对照组相比明显降低(P＜0.05)。妊娠早期 (5－10周 )正常对照组孕酮随孕周增加无明显变化(P＞0.05)，妊娠继续组而有升高趋势(P＜0.05)，难免流产组呈下降趋势(P＜0.05)。计算难免流产组的孕酮95%可信区间的高限为14.3 ng/mL。见表1。

表1 三组孕期血清孕酮(ng/mL)水平的变化

2.2 各组血清抑制素 A水平的变化：孕5－10周，妊娠继续组血清抑制素 A水平与正常对照组相比差异无统计学意义(P＞0.05);难免流产组血清抑制素A水平明显低于正常对照组和妊娠继续组(P＜0.01)。相同孕周，与正常对照组比较，妊娠继续组无统计学意义(P＞0.05)，而难免流产组抑制素 A水平明显降低(P＜0.05)，同时也明显低于妊娠继续组 (P＜0.01)。随着孕周增加，抑制素 A水平逐渐升高，孕8－10周达到高峰，见表2。

表2 早孕期各组血清抑制素A水平(pg/mL)的变化

2.3 早期血清孕酮与抑制素A的相关性分析：运用直线相关分析发现正常妊娠早期血清抑制素 A的变化与孕酮的变化无明显相关性。

2.4 抑制素 A、孕酮对早期先兆流产妊娠结局的预测：根据ROC曲线得出抑制素 A＜144.95 pg/mL对预测早期先兆流产有较高的敏感性 (81.2%)和特异性(77.1%)，因此我们把抑制素 A＜144.95 pg/mL作为临界值预测难免流产。而与单用孕酮指标的预测敏感性、特异性、阳性准确率预测值的比较见表3。

表3 孕酮和抑制素A值区别先兆流产及难免流产的指标比较(%)

3 讨论

妊娠可以使机体发生一系列重大的生理变化。在此期间，身体组成、能量代谢、各种激素水平均有明显改变，特别是与妊娠密切相关的性激素，如雌激素、孕激素都可升高数十倍，这些激素对维持妊娠均有重要作用。孕酮在妊娠8周前由滋养细胞及黄体分泌，8周后主要来自胎盘，孕12周后由胎盘完全形成而且合成能力上升，孕酮水平迅速升高，孕酮通过对其靶组织子宫内膜及子宫肌层中的特异孕酮蛋白受体作用而对妊娠胎儿的生长发育起重要作用，孕酮量的变化情况是衡量胎盘功能是否正常的一个可靠标志。孕酮在孕5－12周时相对稳定，本文资料提示各孕周间孕酮无显著差异，与文献报道一致［3］。本组均值以孕酮 ＜14.3 ng/mL为临界值，预测难免流产敏感性、特异性及准确性分别为72.1% 、78.6% 和78.1%。说明孕酮对对早期先兆流产妊娠结局的预测有价值。

抑制素是一种大分子糖蛋白肤类激素，在正常女性月经周期中主要由卵巢颗粒细胞和黄体细胞合成分泌，而妊娠后主要源于胎盘及孕母外周血中，抑制素A是主要抑制素存在形式之一 。由于妊娠失败与胚胎染色体异常或滋养细胞功能不良所致的胎盘功能低下有关，而胎盘是孕期抑制素的主要来源，胎盘功能的轻微变化即可导致孕母血清抑制素A水平的改变，故抑制素A可作为反映胎盘功能的一项特异性指标，因此近年抑制素A成为预测孕早期先兆流产孕妇不良血清妊娠结局的一个指标，在首次出现先兆流产症状时即可作为标志物预测妊娠结局［4］。我们的研究得出了正常妊娠抑制素A自孕5周开始稳定升高 ，第8－10周达到高峰，第10周后开始下降，与文献报道一致［5］。我们还发现，正常妊娠组及孕5周的血清孕酮明显高于妊娠继续组和妊娠失败组，而妊娠继续组抑制素A、孕酮明显高于妊娠失败组，正常妊娠组和继续妊娠组抑制素A无明显差异;经治疗后妊娠继续组抑制素A、孕酮水平明显高于治疗前，而妊娠失败组抑制素A、孕酮水平明显降低，而β－HCG变化不符合倍增规律。妊娠失败组抑制素 A水平明显降低可能与卵巢黄体细胞功能不足，滋养细胞功能发育不良有关，孕酮及β－HCG明显降低可能是由于受精卵植入后滋养层发育差、卵泡周围血管少引起外周血中β－HCG浓度低，结果使妊娠黄体缺少必要的激素支持，黄体衰退，使黄体产生的孕酮水平显著降低。本研究推荐抑制素A为A＜144.95pg/mL时作为预测早期先兆流产保胎成功的有效指标，其敏感性为91.7% ，特异性为90.0%。本研究还发现在孕8－10周的晨尿中可检测到较低水平的抑制素A，其与母体血清抑制素A水平成正相关，血清与晨尿中的抑制素A水平是否有固定的关系，还有待以后进一步的研究。

研究发现在血清抑制素A检测预测早期先兆流产结局中敏感性、特异性、准确率分别为81.2%、77.1%和80.8%，均优于孕酮相应指标，这可能是由于抑制素 A在血循环中的半衰期较短有关，有报道发现：在胎儿胎盘单位排除1 h内，抑制素 A浓度即可明显降低一半，并在接下来的3 h内进一步降低50.0%至非孕期，而孕酮水平至4 h后才逐渐降低，提示抑制素A有更高的敏感性［6］，这同时也说明胎盘功能的轻微变化即可导致孕母血中抑制素 A浓度的改变。因此孕期低抑制素 A水平且进一步快速降低有助于发现滋养细胞功能发育不良，并成为诊断胎盘功能不良及损害的标记物。由于研究对象较少，我们仍觉单指标抑制素A预测先兆流产结局仍有局限性所以需配合血孕酮提高其特异性、敏感性和准确率，我们联合孕酮和抑制素A指标后预测难免流产的敏感性、特异性及准确性分别达到了 88.2%、84.2%、90.6%，较好地提高了预测的特异性、敏感性和准确率。

［1］Chand AL，Harrison CA，Shelling AN.Inhibin and premature ovarian failure［J］.Hum Reprod，2010，16：39－50.

［2］乐杰.妇产科学［M］.7版.北京：人民卫生出版社，2008.83－86.

［3］Bosch E，Labarta E，Crespo J，et al.Circulating progesterone levels and ongoing pregnancy rates in controlled ovarian stimulation cycles for in vitro fertilization：analysis of over 4000 cycles.［J］.Biol Reprod，2010，25：2092－2100.

［4］Elias Z.Inhibin α gene and susceptibility to premature ovarian failure：a data synthesis［J］.Mol Hum，2009，15：551－555.

［5］Florio P，Luisi S.Inhibins and activins in pregnancy［J］.Molecular＆ Cellular Endocrinology，2004，225(1－2) ：93.

［6］Felice P.Maternal serum inhibin A levels may predict pregnancy outcome in women with threatened abortion［J］.Fertil Steril，2004，81：468－470.