声门上型喉癌术前辅助化疗的临床探讨

张 强 张 仑 张文超 姚晓峰 张浏阳 徐本义

喉癌是头颈部常见的恶性肿瘤，声门上型喉癌因所在区域淋巴引流丰富，更易发生颈淋巴结转移。目前喉癌的治疗由手术治疗转向以手术为主，联合放疗、化疗的综合治疗。化疗在喉癌的治疗中有争议，本文旨在进一步明确化疗在声门上型喉癌治疗中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 我院1995年5月—2005年12月收治104例声门上型喉癌患者，其中男70例，女34例，年龄37~87岁，平均（59.64±9.10）岁。病理证实均为鳞状细胞癌，按2002AJCC分期临床Ⅰ期7例，Ⅱ期30例，Ⅲ期41例，Ⅳ期26例。将临床分期分层为临床早期（Ⅰ期、Ⅱ期）和临床晚期（Ⅲ期、Ⅳ期）。其中4例外院术后因颈部淋巴结转移而来我院就诊。63例术前予化疗（Ⅰ期5例，Ⅱ期18例，Ⅲ期24例，Ⅳ期16例），41例未予术前处理。肿瘤发生于会厌75例，披裂9例，室带20例。87例行选择性颈部淋巴结清扫术，经术后病理证实淋巴结转移率28.7%（25/87）。

1.2 治疗方法

1.2.1 诱导化疗 术前诱导化疗采用平阳霉素（PYM）40例、DBF[顺铂（cisplatin，DDP）+5-氟尿嘧啶（5-fluoroumcil，5-FU）+博来霉素（bleomycin，BLM）]18例及TNPP[紫杉醇（pa⁃clitaxel）+奈达铂（nedaplatin）+替加氟（tegafur）+泼尼松（pred⁃nisone）]5例方案化疗。具体方法分别为：PYM 16 mg/次，隔日给药，总剂量为112~192 mg，30例为160 mg。DBF方案：DDP 20 mg/（m2·d），第1~5天（D1~5）；5-FU 750 mg/（m2·d），D1~5；BLM 8 mg/d，第1、3、5天（D1、3、5）。TNPP方案：紫杉醇 150 mg/m2，D1；奈达铂 80 mg/m2，D1、2；替加氟15 mg/kg，D2~6；泼尼松80 mg口服，D2~6。化疗前、后均行纤维喉镜及CT检查，化疗后1周行手术。

1.2.2 手术治疗 本组104例患者均为声门上型喉癌，75例行保留喉功能的手术治疗（垂直或水平半喉切除术），余行喉全切除术，根据术前影响及物理检查的淋巴结情况，87例行颈部选择性淋巴结清扫术。

1.3 疗效评定标准 （1）临床疗效评定标准按1981年WHO标准。①完全缓解（complete remission,CR）：肿瘤完全消失。②部分缓解（partial remission,PR）：肿瘤总量（数量、体积）缩小>50%。③疾病稳定（stable disease,SD）：肿瘤总量缩小<50%，或增大<25%。④疾病进展（progression disease,PD）：肿瘤总量增大>25%或出现新病灶。（2）化疗不良反应程度依半定量评定法分为0~3级：0级无不良反应；1级为有轻度恶心、呕吐、厌食；2级为有较严重的消化道反应、脱发及血象变化，发热<38℃；3级为发热达38℃以上，并伴有其他症状。

1.4 统计学处理 应用SPSS 16.0软件统计包进行统计分析，生存分析采用Kaplan-Meier法，各因素间比较用Log-rank检验，多因素分析采用Cox模型，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 化疗疗效及不良反应 63例患者中化疗评价为CR 9.5%（6/63），PR 58.7%（37/63），SD 31.7%（20/63），无PD患者，总有效率（CR+PR）为68.3%（43/63）。其中2例经术后病理证实无肿瘤细胞残留，仅为坏死组织。本组患者化疗不良反应1级8例（12.7%），2级49例（77.8%），3级6例（9.5%）。消化道不良反应是最常见的不良反应，一般在用药3~5 d出现，主要表现为食欲不振，轻、中度恶心感，一般对症治疗后好转。发热以<38℃为主，一般以密切观察为主，不予特殊处理，>38.5℃者予物理降温及对症处理。患者化疗1周复查血象白细胞下降至4×109/L以下，予升白药物治疗恢复。

2.2 104例喉癌的生存分析 104例患者生存时间为3~172个月。1年生存率81.0%，3年生存率76.0%，5年生存率64.0%，生存曲线见图1。本组患者随访0.25~14.3年，随访中有3例失访，随访率为97.1%。临床早期（Ⅰ期、Ⅱ期）患者无瘤生存率56.8%（21/37），带瘤生存率8.1%（3/37），临床晚期（Ⅲ期、Ⅳ期）患者无瘤生存率28.4%（19/67），带瘤生存率22.4%（15/67）。化疗组和未化疗组患者生存率差别有统计学意义（χ2=4.726，P=0.030），见图2。对本组患者行临床早期和临床晚期分层分析后发现，化疗对临床晚期患者生存及预后的影响有效果（χ2=4.078，P=0.043），见图3，而未发现对临床早期患者生存及预后的影响效果有统计学意义（χ2=0.654，P=0.419）。

图1 104例喉癌患者的生存曲线（Kaplan-Meier法）

图2 化疗与非化疗组患者生存曲线（Kaplan-Meier法）

分别以性别、年龄组、T分期、N分期、组织病理分级、术前有无诱导化疗、手术方式和是否复发等因素为自变量，以患者是否死亡为因变量行Ka⁃plan-Meier法分析。结果表明，T分期（χ2=10.565，P=0.014）、N分期（χ2=20.199，P<0.001）、组织病理分级（χ2=12.487，P=0.002）、术前诱导化疗（χ2=4.726，P=0.030）和复发（χ2=13.050，P<0.001）对生存的影响有统计学意义。将这些列入多因素Cox模型分析表明：N分期、组织病理分级和复发是影响生存的独立危险因素（均P<0.05）。术前诱导化疗是生存的保护性因素，见表1、2。

图3 临床晚期化疗与非化疗患者生存曲线

表1 声门上喉癌化疗疗效研究变量赋值表

表2 多因素Cox模型统计分析

本组患者中，2年、3年无复发生存率分别为79.0%、75.0%。临床晚期患者中化疗组、未化疗组2年无复发生存率分别为87.1%、71.7%，二者差别无统计学意义（χ2=0.078，P=0.780）。

3 讨论

术前诱导化疗可以改善患者术前的生活质量，降低肿瘤临床分期，为手术提供良好的时机和临床条件，提高手术切除率，减少手术损伤及手术合并症的发生。头颈部鳞状细胞癌的化疗中一般常用的药物有铂类、氟尿嘧啶、平阳霉素、紫杉醇及阿霉素等，最近应用于临床的西妥昔单抗类药物化疗也取得了较好的临床效果[1-3]。

Rinehart等[4]选择可手术切除的晚期头颈鳞癌，行PF（DDP，D1，100 mg/m2；5-FU，D1~5，1 000 mg/m2持续输注）方案进行诱导化疗，CR率36%，总有效率91%。本组患者中总有效率68.3%（43/63）。喉癌临床早期病变时使用标准手术及放射治疗是有可能治愈的，而晚期患者的长期无瘤生存率及总体生存率则较差，2年无复发率仅44%~52%[5]。本组临床晚期患者中化疗组与未化疗组2年无复发生存率差别无统计学意义。多年来大多文献报道均支持诱导化疗对头颈鳞癌是有正面作用[6]，并可提高可切除和不可切除患者的远期生存率。本组患者对术前诱导化疗者和未经术前诱导化疗患者进行统计分析，发现采用诱导化疗患者的生存期优于单纯手术治疗患者，进一步对所有化疗患者进行分层分析，发现在临床晚期患者中，化疗对于远期生存有促进意义，而在临床早期患者中这种意义不明显。化疗对于喉癌的治疗价值在于其提高手术切除率，减小患者手术创伤，提高患者术后生存质量。

多因素Cox模型分析表明：N分期、组织病理分级和复发是影响生存的独立危险因素，术前诱导化疗是生存的保护性因素。淋巴结清扫术的选择对预后影响无统计学意义，考虑与本组病例中淋巴结转移率低有关。Shvero等[7]总结了97例女性喉癌患者的资料，发现其预后同男性没有明显差异，在本组资料中也支持性别不是影响喉癌生存的因素这一结论。年龄因素对生存的影响主要取决于患者机体条件及对患病的生理心理承受能力，但本研究中年龄不是影响预后的因素。

本组患者化疗不良反应经及时对症处理均能恢复，对手术影响较小。化疗是一种全身性用药行为，对于患者的耐受有较高要求，在临床处理过程中需整体考虑患者情况用药。近年来我院主要治疗用药为多西他赛+奈达铂+替加氟，疗程6 d，该方案疗效好，不良反应小，取得了良好的治疗效果[8]，其远期疗效有待进一步分析。

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