8个不同厂家盐酸洛美沙星胶囊体外溶出度比较*

李倚云，王 威，闻琍毓

(江苏省扬州药品检验所，扬州 225009)

洛美沙星(lomefloxacin)是日本北陆制药公司与群马制药公司联合开发的含有2个氟原子的中长效第三代喹诺酮类合成抗菌药，1990年在日本首次上市，1993年中国药科大学医药化工研究所研制成功并首先在国内上市，国内现已有多种剂型流通。盐酸洛美沙星胶囊是常见剂型，为了考察不同厂家生产的制剂内在质量，参照文献[1，2]，考察了8个不同厂家产品的体外溶出情况，根据溶出曲线相似度(f2)及各溶出参数，判断产品质量的差异。

1 仪器和试药

RCZ-8M智能溶出试验仪(天大天发)；UV-2401PC紫外可见分光光度计(日本岛津)；盐酸洛美沙星胶囊(规格：0.1 g/粒、0.2 g/粒)市售，分别为A南京、B常州、C天津、D昆明、E杭州、F正大、G宜昌、H北京共8个厂家提供；洛美沙星对照品(中国药品生物制品检定所提供，批号130452-200902，含量90.3%)。盐酸、冰醋酸、磷酸氢二钾、氢氧化钠、乙酸钠均为分析纯；水为纯化水。

2 方法和结果

2.1对照品储备液的制备 分别精密称取洛美沙星对照品13.70、13.75、13.61和13.63至100ml量瓶中，分别用0.1 mol/L盐酸溶液(介质1)、水(介质2)、pH 6.8磷酸盐缓冲液(介质3)和pH 4.0醋酸盐缓冲液(介质4)溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品储备液。

2.2检测波长的选择 分别精密量取“2.1”项下4种对照品储备液4.0 ml至100 ml量瓶中，在200～400 nm波长之间扫描，发现在不同的溶出介质中，虽有差别，但均在287 nm波长附近处有最大吸收。

2.3标准曲线的建立 分别精密量取“2.1”项下的4种对照品储备液2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0和6.5 ml至100 ml量瓶中，分别用0.1 mol/L盐酸溶液(介质1)、水(介质2)、pH 6.8磷酸盐缓冲液(介质3)和pH 4.0醋酸盐缓冲液(介质4)溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。在287 nm波长处测定吸光度，以吸光度A(Y)与对照品溶液浓度C(X)进行线性回归，得到回归方程,4种介质中分别为Y=0.101 8X-0.078 1(r=0.999 7)、Y=0.108X-0.064 8(r=1.000 0)、Y=0.089 9X-0.001 6(r=0.999 9)、Y=0.108 4X-0.001 2(r=0.999 9)。

2.4回收率试验 取已知含量样品20粒内容物，研细，分别精密称取适量(约相当于洛美沙星0.05 g)，共9份，分别置200 ml量瓶中，再称取洛美沙星对照品约33、55和78 mg各3份，分别置上述同一200 ml量瓶中，加溶出介质溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液1 ml，置100 ml量瓶中，加溶出介质稀释制成含洛美沙星约为4.1、5.2和6.4 μg/ml的溶液各3份，在287nm波长处测定吸光度，计算加样回收率，在水、盐酸溶液(0.1 mol/L)、磷酸盐缓冲液(pH 6.8)、醋酸盐缓冲液(pH 4.0)4种介质中平均回收率分别为98.22%、99.27%、101.02%和99.68%，RSD%分别为1.29%、1.01%、1.15%和1.23%。

2.5稳定性实验 分别精密量取“1.2.1”项下4种对照品储备液4.0 ml至100 ml量瓶中，在1、2、3、5、6、7、8、10、12、16、20和24 h重复测定吸光度，在盐酸溶液(0.1 mol/L)、水、磷酸盐缓冲液(pH 6.8)、醋酸盐缓冲液(pH 4.0)4种介质溶液中的变异系数RSD分别为0.59%、0.85%、1.40%和0.57%，稳定性好。

2.6溶出曲线的测定 随机抽取A、B、C、D、E、F、G和H厂家盐酸洛美沙星胶囊各6粒，按《中国药典》2010年版的转篮法[3]测定，转速为100 r/min，温度为(37±0.5) ℃，溶出介质分别为盐酸溶液(0.1 mol/L)、水、磷酸盐缓冲液(pH 6.8)、醋酸盐缓冲液(pH 4.0)，分别在5、10、15、20、30和45 min时取溶液5 ml，过滤，精密量取续滤液适量，在3.4～8.8 μg/ml浓度范围内进行相应地稀释，按紫外-可见分光光度法，在287 nm波长处测定吸光度，代入标准曲线方程计算相应的累积溶出百分率，并建立溶出曲线。

2.7参数拟合和统计分析 在盐酸溶液(0.1 mol/L)介质中，根据不同的时间测得的累计溶出百分率，和威布尔公式计算各溶出参数T50、Td、T80、m[3]，并对各参数进行统计分析。结果见表1和表2。

表1 盐酸洛美沙星胶囊在盐酸溶液(0.1 mol/L)累计溶出百分率

表2 盐酸洛美沙星胶囊在盐酸溶液(0.1 mol/L)中体外溶出度参数

2.8溶出曲线和相似因子f2根据盐酸洛美沙星胶囊在4种溶出介质中的不同的时间点的累计溶出百分率建立溶出曲线(图1-4)。以A厂家产品为对照，计算不同介质中溶出曲线的相似因子f2(见表3)。

从溶出曲线和以A厂家产品为对照的相似因子f2表可以看出：在盐酸溶液(0.1 mol/L)的溶出介质中各厂家的样品在30 min内溶出量均达到80%以上，该方法是各厂家产品溶出度检验方法，也是《中国药典》2010年版二部收录的溶出度检查方法，结果除厂家C、F略有差异外，各厂家产品溶出曲线相似因子f2≥50。而在其他3种溶出介质中溶出过程差异明显。在水为溶出介质中只有A、C两厂家产品溶出曲线相似，样品在30 min内累积溶出量达到80%以上； D厂家产品溶出过程良好，但f2<50，不认为相似，其余5家产品溶出过程缓慢，且B、F、G、H四厂家的样品在30 min内溶出量均小于15%。在磷酸盐缓冲液(pH 6.8)的溶出介质中，所有厂家样品在30 min内均未达到70%，溶出速度均慢，可比性不大，未计算相似因子f2。在醋酸盐缓冲液(pH 4.0)的溶出介质中，A、C、D、E 4 厂家样品在30 min以内溶出量虽达80%以上，溶出曲线只有A、C相似。其余厂家溶出缓慢。不难看出，如果仅从药品检验标准出发，很难判断产品内在质量和生产工艺差异性。通过其余不同溶出介质，可以发现不同厂家的产品质量存在很大差异。

图1 盐酸洛美沙星胶囊在盐酸溶液(0.1 mol/L)中的溶出曲线

图2 盐酸洛美沙星胶囊在水中的溶出曲线

图3 盐酸洛美沙星胶囊在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线

图4 盐酸洛美沙星胶囊在pH 4.0的醋酸盐缓冲液中的溶出曲线

表3盐酸洛美沙星胶囊在4种溶剂中的相似因子f2

厂家f2(盐酸溶液)f2(水)f2(磷酸盐缓冲液)f2(醋酸盐缓冲液)B583-4C4157-57D8437-35E5018-43F423-14G574-14H512-3

3 讨论

3.1按照《中国药典》2010年版的方法，以盐酸溶液(0.1 mol/L)为溶出介质，各厂家的盐酸洛美沙星胶囊在30 min时溶出度均超过80%，大于《中国药典》规定的限度。仅从这一点上很难比较出各厂家产品的差异性。通过对溶出参数的拟合和统计分析，在盐酸溶液(0.1 mol/L)的介质中，T50、Td、T80差异有显著性意义。

3.2为进一步评价各厂家产品间的差异，在各溶出介质中以溶出过程最好的A厂家产品为对照，计算溶出曲线的相似因子f2(在磷酸盐缓冲液中各厂家溶出均不理想，未计算f2)，发现在盐酸溶液(0.1 mol/L)中，相似度最高，而在其余3种溶出介质中，各厂家之间差异很大，不排除与生产投料、辅料的选择、胶囊壳的生产工艺等因素有关。可能会引起患者使用同样的制剂，不同厂家的效果有差别，因此药品监督管理部门应加强对生产厂家产品质量的动态监测，以保证市面产品质量的均衡性。

3.3制剂在体外溶出和体内吸收好坏，除和药物本身性质有关，还受生产工艺中多种因素的影响。因此，还需对各药厂生产工艺进行进一步的探讨。本次试验研究的 8 个厂家的溶出度虽然符合《中国药典》标准的规定，但不同厂家的制剂质量水平有显著性差异，建议在药品临床使用时应考虑各厂家药品的不同，以保证临床用药的最佳疗效。

1 中国药典.二部.2010：758

2 郑晓娴,高杰.4厂家卡维地洛片溶出度考察.中国药房,2008,19(13):1005

3 张莉,夏运岳.用电子表格Excel计算药物溶出度Wei-bull分布参数.药学进展，2002，26(1):48