血必净注射液治疗急性胰腺炎的Meta分析*

董改英，黄晓静

(1.天津中医药大学第一附属医院，天津 300193； 2.天津市人民医院，天津 300122)

急性胰腺炎(AP)是常见的急腹症之一，AP包括轻症急性胰腺炎(MAP)和重症急性胰腺炎(SAP)，在急性胰腺炎的发展过程中, 胰酶异常激活，以及胰酶在损害胰腺组织的过程中激活白细胞，而引起大量炎性介质释放入血，导致胰腺微循环障碍[1]，进而可导致肌体发生全身炎症反应综合征及多器官功能衰竭。血浆内皮素(ET)是目前作用最强烈的血管收缩物质,有研究发现,其与AP微循环障碍的发生及恶化关系密切。因此可以认为，阻断内皮素的作用并以此改善微循环是防止急性胰腺炎恶化的有效治疗措施之一。因此SAP 患者血浆ET 浓度变化可作为判断SAP 预后的一项可靠指标。血必净注射液是在“菌、毒、炎并治”的理论指导下研制而成的中药水溶性溶液,其主要成分是赤芍、川芎、丹参、红花、当归等[2]。现代药理证实赤芍、丹参、红花可以改善微循环,增加血流量，因而可以降低感染过程中的病理损害。为进一步了解血必净通过降低ET浓度，对急性胰腺炎患者微循环的改善作用，以及辅助治疗急性胰腺炎的临床疗效，本研究利用Meta分析对现有已发表的临床对照试验进行系统评价,为临床治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1文献检索 计算机检索2006—2010年中文科技期刊全文数据库和数字化期刊全文数据库，对所获资料的参考文献进行回溯性检索和引文检索，手工检索相关文献。以“血必净、随机对照试验(RCT)、临床对照试验(CCT)、血浆内皮素”为检索词。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：研究类型为RCT 或CCT，不限盲法。SAP诊断按2004 年《中国急性胰腺炎诊治指南(草案)》的SAP诊断标准。对照组采用规范化常规治疗: ①补充血容量,纠正水和电解质紊乱, 改善胰腺微循环；②禁食水，胃肠减压；③营养治疗；④防止感染；⑤应用奥曲肽或生长抑素等抑制胰腺分泌和抑胰酶的制剂；⑥加强重要脏器监测,对症处理胰外器官的损害， 支持脏器功能，早期积极防治多器官功能障碍。治疗组采用常规治疗和血必净。观察指标包括血浆内皮素浓度、腹痛症状缓解时间、血淀粉酶复常时间及住院时间。

排除标准：采用其他评价指标或综述文献。

1.3统计学分析 采用RevMan 4.2 软件进行荟萃分析。所有观察指标均为计量指标，故采用加权平均数(weighted mean difference，WMD)及95%CI作系统评价。纳入研究的文献异质性齐性检验采用χ2检验，当异质性检验结果提示各项研究之间具有同质性(P>0.05，I2<50%),采用固定效应模型(fixed effect model)进行合并分析；反之当各研究间存在异质性(P<0.05，I2>50%) ，应考查分析异质性来源，当此研究具有临床同质性或异质性无临床意义时则采用随机效应模型(random effect model ) 进行Meta[1]分析。

2 结果

2.1纳入研究的一般情况 研究者通过阅读经上述方法检索的文献文题和摘要，排除明显不符合纳入标准的文献，初步筛选出文献23篇，阅读全文后按纳入标准进一步筛选，最终纳入的研究8项共567例，各项研究的情况见表1。

表1 纳入文献一般情况

2.2血浆内皮素浓度 报告血浆ET浓度的4项研究纳入病例250例，治疗组128例，对照组122例，经异质性检验结果显示各研究间有异质性(P<0.000 01，I2=90.6%)，故采用随机效应模型对数据进行Meta分析。结果显示两组间差异有统计学意义[OR=-27.72，95%CI(-40.64，-14.80)，P<0.00 01]，治疗组较对照组患者血浆ET显著降低，见图1。

2.3血淀粉酶恢复正常时间 报告血淀粉酶恢复正常时间的4项研究纳入病例303例，治疗组153例，对照组150例，经异质性检验结果显示各研究间有异质性(P<0.00001，I2=96.9%，故采用随机效应模型对数据进行Meta分析。结果显示两组间差异有统计学意义[OR=-2.61，95%CI(-3.01，-2.20)，P<0.000 01]，治疗组患者血淀粉酶恢复正常时间较对照组短，见图2。

图1 治疗组与对照组SAP患者血浆ET的影响

图2 治疗组与对照组血淀粉酶恢复正常时间的比较

2.4腹痛症状缓解时间 报告腹痛症状缓解时间的7项研究纳入病例513例，治疗组266例，对照组247例，经异质性检验结果显示各研究间有异质性(P<0.000 01，I2=86.8%)，故采用随机效应模型对数据进行Meta分析。结果显示两组间差异有统计学意义[OR=-1.80，95%CI(-2.21，-1.38)，P<0.000 01]，治疗组患者腹痛症状缓解时间较对照组短，见图3。

2.5住院治疗日数 报告住院治疗日数的4项研究纳入病例513例，治疗组266例，对照组247例，经异质性检验结果显示各研究间有异质性(P<0.000 01，I2=86.8%)，故采用随机效应模型对数据进行Meta分析。结果显示两组间差异有统计学意义[OR=-4.66，95%CI(-7.02，-2.31)，P=0.000 1]，治疗组患者住院治疗时间较对照组缩短，见图4。

图3 治疗组与对照组腹痛缓解时间的比较

图4 治疗组与对照组住院时间的比较

3 讨论

急性胰腺炎的发生、发展与多种炎症因子引起的全身炎症反应综合征(SIRS)、多脏器功能障碍综合征(MODS)及肌体微循环障碍密切相关,肌体的微循环障碍作为一种持续性损害机制贯穿于急性胰腺炎的整个进程。ET主要为血管内皮细胞分泌释放的血管活性多肽,其血管收缩效应发生缓慢而作用持久，促进肌体微循环障碍，致使微血栓形成。研究表明, SAP患者血浆ET水平较健康人显著增高2～3倍,内皮细胞内ET- mRNA 的表达相应升高。其机制为SAP时ET合成增多, 可致血管收缩, 胰腺缺血, 促使氧自由基生成增多, 氧自由基又可促进血管内皮细胞产生ET , 随病程延长, 形成正反馈恶性循环。同时ET 还可通过引起细胞外钙内流及动员细胞内钙库导致细胞内钙超载, 进而促发炎症细胞呼吸爆破, 释放大量炎性介质，引发局部或全身出血和凝血功能障碍, 细胞保护机制被摧毁, 诱导SAP病情发展加重。胰腺微循环障碍成为SAP发生、发展的主要始动环节之一。血必净注射液是以古方血府逐瘀为基础精炼制成的静脉制剂，理论基础是“菌、毒、炎并治”。其主要成分有川芎、赤芍、丹参、红花等,共奏清热凉血、行气活血、解毒止痛功效。中药实验性研究表明[11]，血必净能抑制血小板活化因子(PAF)、TNF-α和白细胞介素等多种细胞因子，具有扩张血管，改善微循环与组织灌注，抑制血小板聚集，促进纤维组织重吸收、胶原纤维的降解及保护血管内皮细胞等作用，能抑制炎性介质的过度释放，从而有效地减少损伤因子对肌体的损伤，在防治脓毒症和MODS方面取得的显著疗效而受到重视。

本研究中结果显示，与采用常规治疗的对照组相比，加用血必净注射液治疗急性胰腺炎后，血淀粉酶恢复正常时间和腹痛缓解消失时间较对照组明显缩短，特别值得注意的是，血浆ET浓度明显降低，患者平均住院治疗日数也有所缩短。由此提示，在常规治疗的基础上应用血必净注射液治疗急性胰腺炎可显著改善胰腺微循环功能，对SAP的恢复具有辅助治疗作用。

Meta 分析虽有它科学、合理的一面，但毕竟是一个利用现有资料的回顾性研究，存在着混杂偏倚、文献报道偏倚以及分析方法本身的一些局限。在医学实践和科研中应该正确认识和合理应用Meta分析。本研究在资料筛选过程中发现有关血必净对改善SAP微循环功能的研究报道较少，对由此产生的异质性采用随机效应模型进行分析，有必要继续关注相关高质量随机临床对照研究，对现有研究做进一步补充和完善。

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