牛黄化毒片薄膜包衣工艺研究*

王 佳，王瑞卿，郑 莹，苗淑杰

(天津同仁堂集团股份有限公司，天津300132)

牛黄化毒片为本公司独家生产的品种，收载于《卫生部药品标准中药成方制剂第20册》，执行药品标准为WS3-B-3567-98。该药是由天南星(制)、连翘、金银花、白芷、甘草、乳香、没药、人工牛黄8味药组成。该药具有解毒消肿，散结止痛的功效，可以用于疮疡、乳痈、红肿疼痛的病痛治疗。近年来随着高分子材料的不断问世，薄膜包衣工艺被广泛应用，其优点有：质量好、增重少、干燥快、外观美、标准化、污染小、成本低。目前糖衣片不仅生产工艺冗长，操作烦琐,且产品的外观质量也不稳定，较易出现褪色、花斑等问题,有时甚至会出现吸潮霉变现象。在服用量方面，糖衣片基片增重能达到服用量的40%以上，而薄膜包衣片的基片增重仅为6%。为了提高牛黄化毒片的质量，本实验对牛黄化毒片糖衣生产工艺进行了改进，采用上海卡乐康薄膜包衣材料，研究牛黄化毒片的薄膜包衣技术，有效解决了上述问题。

1 实验设备与材料

1.1实验设备 实验室小型包衣机、德国GLAT-PC-1500型高效包衣机及其辅助设备。

1.2材料 牛黄化毒片(本公司自制) 、欧巴代薄膜包衣粉 (上海卡乐康公司，型号OY-C-7000A，批号SH537869)、纯化水(本公司自制)。

2 方法与结果

2.1原生产工艺 将压好的牛黄化毒片筛去细粉后投入包衣锅内,按顺序和规定时间、次数从里到外包隔离层、粉衣层、糖衣层、色衣层及打光层,每层要包几层到十几层,完成包衣时间需10～12 h。

2.2薄膜衣片的工艺及其优化

2.2.1包衣液制备 量取适量纯化水置搅拌锅内(固液比按6 %～8 %计算) ,再按增重6 %计加入卡乐康欧巴代薄膜包衣粉(过120 目筛)同方向搅拌约45 min至混合稳定均匀,备用。

2.2.2薄膜包衣工艺 先预热包衣锅(30～40 ℃) ,将合格的牛黄化毒片芯置于包衣锅内,启动包衣锅使片芯均匀受热，将配制好的包衣液用喷枪喷雾于转动的片芯表面, 保持片床温度,连续喷雾至包衣液用完,停止喷雾。用热风继续干燥10 min 后,再用冷风吹干即得。

2.2.3正交试验设计 影响薄膜包衣合格率的主要原因为包衣液的配制,太稠容易堵塞喷枪;太稀则水分多,干燥慢,包衣时间长。包衣液喷液流量过多会使片芯来不及干燥导致粘片、粘锅;流量太小,同样会延长包衣时间,对片芯磨损较大。而片床温度不宜过高，时间不宜过长，否则易使片芯水分丢失造成裂片或松片。包衣锅旋转速度过快所产生的离心力易造成片芯破损，过慢的转速会导致片芯表面介质不易干燥，易粘片且衣层厚薄不匀，影响崩解时限。喷液流速、风量大小、压力高低等参数必须达到动态平衡，才能实现连续性包衣过程。所以我们根据牛黄化毒片的特性和薄膜包衣技术经验,筛选出4个主要影响该产品包衣工艺因素,即包衣液浓度(因素A) 、喷液流量 (因素B) 、片床温度(因素C) 、包衣锅转速(因素D) ,选用L9(34) 正交表进行试验,对薄膜包衣合格率等进行考查，见表1 。

表1 因素水平表

2.2.4实验考核指标确定 外观合格率：随机取每批次样品20片，计20分，成品片表面出现原色、或因粘了颗粒形成凸面、边缘磨损、色泽不均等现象,每发现1片扣1分。增重合格率：为保证包衣剂利用率，片芯每增重1%得2分。通过成品片外观合格率和增重合格率计算综合得分。

2.2.5结果 正交试验设计表及结果见表2。

2.2.6正交试验结果分析 由表2的R值可知RA>RC>RD>RB，顾影响因素大小顺序为：A>C>D>B，即包衣液浓度和喷液流量对薄膜包衣影响显著，包衣锅转速次之，片床温度差之。结合各因子K值越大越好这一现象来分析，最佳包衣工艺条件为A1B2C2D1。

表2结果表明,薄膜包衣效果最佳的是第2 号试验,即直接选优的水平组合为A1B2C2D2,而直观分析的水平组合是A1B2C2D1,直接选优的水平组合与直观分析的水平组合不同,差别在于因素D的水平选取不同,通过对计算选优的水平组合A1B2C2D1进行试验,同A1B2C2D2对比,结果A1B2C2D1为优。即最佳工艺条件为包衣液的浓度为6%，片床温度为40～50 ℃，包衣液流量为110 ml/min，包衣锅转速为4～6 r/min。

表2 正交试验方案及结果

2.3放大试验 称取筛除药粉的牛黄化毒片(素片)100 kg ,加置德国GLAT-PC-1500型高效包衣机中。称取6 g 包衣粉,在配料桶中配制质量浓度为6%衣粉溶液。设定进筒风温75 ℃,预热,启动包衣机,调节包衣机转速至4～6 r/ min 。将喷枪移至包衣机内,启动雾化气、开枪气、蠕动泵开关,开始包衣。操作时控制包衣液喷量1 100 ml/min(蠕动转速20 r/min),直至包衣粉溶液喷完,自然晾至室温,将薄膜衣片卸出。检测结果表明,包衣合格率均可达到99 %以上,薄膜衣片面色泽均匀,衣膜完整,片重差异、水分等半成品检测指标符合规定,说明此放大试验的工艺参数可用于牛黄化毒片的薄膜包衣批量生产。

2.4试验批次质量标准验证 取3个批次薄膜衣试制规格(批号091001,091002,091003)样品按药品标准WS3-B-3567-98进行成品检验。试验结果表明：薄膜包衣规格符合成品质量标准，与糖衣片规格产品进行比较无明显差别。见表3。

表3 成品质量标准验证对比表

3 讨论

通过试验，粘片主要是喷量太快，溶剂蒸发过慢，使片子相互粘连，可通过降低包衣液喷量、提高热风温度、加快锅的转速等方法解决。片面桔皮现象由于包衣液喷雾压力低使喷出的液滴不均造成衣膜出现波纹，可通过控制蒸发速率，提高喷雾压力解决。药片表面或边缘衣膜出现裂纹、破裂、剥落或者药片边缘磨损若是由包衣液固含量选择不当、包衣机转速过快、喷量太小引起，则应选择适当的包衣液固含量，适当调节转速及喷量的大小；若由片心硬度太差引起，则应改进片心的配方及工艺。

改为薄膜衣片后,增重仅5%～6% ,患者每次吞服量的总体积降低,在包装和运输上也可降低一定的成本。在工艺卫生方面,薄膜包衣片在生产中产尘量很低,可降低生产过程中的粉尘污染,符合GMP 要求。在工艺方面,薄膜包衣片的生产所需时间为3～4 h ,仅为糖衣片的1/ 4 ,能显著提高劳动生产率。在质量方面,薄膜衣片能防止药物裂片、色斑等现象的发生,保证了药物在储存过程中的质量。

糖衣片的主要辅料为滑石粉、糖浆等,对胃病患者、糖尿病患者均不适宜。薄膜包衣材料系高分子碳水化合物,对肌体无任何不良反应,在胃肠道中崩解成碳水化合物,可以被肌体利用或很快被排泄，有利于患者对药物的吸收利用。

1 毕殿洲. 药剂学. 第4版. 北京：人民卫生出版社，1999：334-341

2 海医药工业研究所药物制剂研究室.药用辅料应用技术.北京中国医药科技出版社，1991：127-129

3 苗淑杰,杨忠厚,赵洪瑾.欧巴代在牛黄解毒片薄膜包衣中的应用.天津药学,2006,18 (3) :75

4 余红梅,张双,黄睿.消积驱虫咀嚼片薄膜包衣工艺研究.中国伤残医学,2008,16(3):31

5 胡仁胜,刘辉,张建平,等. 布洛芬缓释片的薄膜包衣工艺改进.今日药学,2010,20(2):28