肝动脉化疗栓塞加灌注治疗胃癌肝转移疗效评价

宗登伟 郭晨阳 黎海亮 程洪涛 肖金成 胡鸿涛 郑琳 孟艳莉

肝转移是影响胃癌预后的重要因素。大多数胃癌肝转移患者失去手术根治机会，5年生存率低于10%［1，2］。失去手术机会胃癌肝转移患者的标准治疗方法为全身静脉化疗，而全身静脉化疗效果差［3，4］。肝转移瘤血供为肝动脉，正常肝组织血供为门静脉，因此，胃癌肝转移可行肝动脉化疗栓塞［5］。文献表明，肝动脉药物灌注疗效优于全身静脉化疗［6］。本研究对胃癌肝转移患者进行肝动脉化疗栓塞加药物灌注治疗，分析治疗效果、生存率和生存期，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2006年4月至2007年4月40例胃癌肝转移患者，其中男29例，女11例;年龄44～75岁，平均年龄62岁。入选标准:(1)病理及影像学确诊为胃癌肝转移;(2)无肝外转移或有肝外转移，但肝转移是影响患者生存期的主要矛盾;(3)预计生存期≥3个月;(4)ECOG评分≤2分;(5)白细胞(WBC)≥3.5×109/L，血小板≥50×109/L，胆红素 ＜ 正常值上限 1.5倍，丙氨酸氨基转移酶(ALT)及天冬氨酸氨基转移酶(AST)＜正常值上限3倍，肌酐＜120 μmol/L，PT延长＜4 s;(6)无周围神经病变，无心肺功能衰竭，无严重冠心病。

1.2 治疗方法 常规Seldinger方法穿刺右股动脉，行腹腔干、肠系膜上动脉造影明确病灶供血动脉、大小、分布及血供情况，确定栓塞剂用量，先行肝动脉化疗栓塞:超液化碘油2～10 ml，奥沙利铂(乐沙定)50 mg;栓塞完毕后用肝素盐水封闭造影导管，尾部接三通，固定导管并包扎，患者送回病房，继续行肝动脉灌注化疗(TAI)，用药:奥沙利铂(乐沙定)0.1加入5% 葡萄糖500 ml经导管匀速泵入(2 h)，CF 0.3加入5% 葡萄糖250 ml静脉滴注(2 h)，5-Fu 1.5/m2加入5% 葡萄糖 500 ml经导管匀速泵入(44 h)，灌注完毕后拔出导管，局部加压包扎12 h。灌注同时给予止吐、保护胃黏膜、保肝及对症支持治疗药物。间隔4周重复上述治疗。出现下列情况时停止治疗:(1)疾病进展;(2)出现难以耐受的不良反应;(3)患者要求终止治疗;(4)能够行外科切除或射频消融治疗。

1.3 疗效评价 采用RECIST标准评价疗效。(1)目标病灶评价:完全缓解(CR):所有目标病灶消失;部分缓解(PR):基线病灶长径总和缩小≥30%;病变进展(PD):基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶;病变程度(SD):基线病灶长径总和有缩小但未达到PR或有增加但未达到PD。(2)非目标病灶的评价:CR:所有非目标病灶消失和肿瘤标志物水平正常;SD:一个或多个非目标病灶和(或)肿瘤标志物高于正常持续存在;PD:出现一个或多个新病灶和(或)存在非目标病灶进展。总有效率=CR+PR。

1.4 随访 一般检查(体重，ECOG评分)，实验室检查(肝肾功能，凝血四项，肿瘤标记物，包括CEA、CA199)，心电图，胸部CT平扫，腹部增强CT。影像学资料随访至患者死亡。

2 结果

2.1 疗效 本组40例共治疗115周期(1～6周期，平均2.9周期)。CR 4例(10%)(图1)，PR 20例(50%)(图2)，SD 8例(20%)，PD 8例(20%)，总有效率60%。失去随访2例(5%)。

图1 患者，女，46岁，胃癌肝转移，行4周期治疗后复查CT病变消失

2.2 生存率 至2010年4月，死亡30例(死于全身多发转移恶病质13例，死于肝昏迷7例，死于消化道大出血7例，死于肝肾综合征3例)，失去随访2例，存活8例。1年生存率78%，2年生存率52%，3年生存率23%。从介入治疗始中位生存期25个月，中位无疾病进展生存期17个月。

图2 患者，男，61岁，胃癌肝脏多发转移，行2周期治疗后复查CT，病变内碘油沉积好，病变明显缩小

2.3 并发症 40例119周期治疗中，大部分在化疗栓塞后出现栓塞后综合征(发热、呕吐、肝区疼痛)，给予对症治疗后1～7 d消失。出现Ⅲ度骨髓抑制5例，在第2周期出现2例，在第4周期出现3例，给予粒细胞集落刺激因子(里亚金针，300 μg)，治疗后均在5 d内恢复正常，无患者出现Ⅳ度骨髓抑制。出现Ⅲ度消化道反应8例，主要表现为腹泻，5例给予蒙脱石散(思密达)后2 d恢复正常，3例给予易蒙停口服2 d后恢复正常，无患者出现Ⅳ度消化道反应。40例无1例出现严重并发症。

3 讨论

肝转移是影响胃癌预后的重要因素。肝脏转移瘤控制能延长胃癌肝转移患者生存期［3］。正常肝脏营养血供主要是门静脉提供，而肝肿瘤主要是肝动脉提供［5］。肝动脉灌注化疗使肝脏的药物浓度为全身的100～400倍，而瘤区药物浓度高于正常肝组织5～20倍。TACE能够提高肿瘤病灶的药物浓度，其有效率高于全身化疗［6］。本研究采用TACE+TAI治疗转移性肝癌的优点为:奥沙利铂(乐沙定)+超液化碘油行TACE，并在TACE后经留置动脉导管的给药方式，兼顾化疗药的全身总剂量、原发病灶的局部药物浓度、以及转移性肝癌主要为肝动脉供血的特点。本研究患者有效率达60%，明显优于静脉化疗，表明该治疗方法有效。

文献报道，经肝动脉给予化疗药物，首过效应明显，可以提高肝内化疗药物浓度，同时可以在肝脏内清除，可以明显减少肝外器官对药物的吸收量，从而降低全身不良反应［6］。该研究5例出现Ⅲ度骨髓抑制，给予给予升白细胞药物治疗后均在5 d内恢复正常，无患者出现Ⅳ度骨髓抑制;8例出现Ⅲ度消化道反应，对症治疗后均在短期恢复正常，无患者出现Ⅳ度消化道反应;无因不良反应而减少药物用量。

本研究存在一定局限性。本研究没有设立静脉化疗对照组，只是与既往文献报道静脉化疗相比较［3－5］。根据肝转移瘤供血特点，动脉内药物灌注及化疗栓塞在药物浓度及阻断肿瘤供血方面优于静脉化疗［6］。

肝动脉药物灌注加化疗栓塞治疗胃癌肝转移是一种有效的治疗方法。近来报道经肝动脉注入放射性微粒及基因药物治疗原发性肝癌及肝转移癌，可以延长治疗周期和提高疗效［7］。也有报道加用分子靶向药物治疗胃癌肝转移，取得令人鼓舞疗效［8］。

1 Kakeji Y，Maehara Y，Tomoda M，et al.long-term survival of patients with stage IV gastric carcinoma.Cancer，1998，82:2307-2311.

2 Yagi Y，Seshimo A，Kameoka S.Prognostic factors in stage IV gastric cancer:univariate and multivariate analyses.Gastric Cancer，2000，3:71-80.

3 Cho BC，Kim JH，Kim CB，et al.Paclitaxel and leucovorin-modulated infusional 5-fluorouraci combination chemotherapy for metastatic gastric cancer.Oncol Rep，2006，15:621-627.

4 Lee KW，Im SA，Yun T，et al.Phase I trial of low-dose paclitaxel and cis-platin in patients with advanced gastric cancer.Jpn J Clin Oncol，2005，35:720-726.

5 Shi GF，Wang Q，Li ZG，et al.Blood supply of liver metastatic tumors observed by both CT arterial portography via superior mesenterica arterial and multi-slice spiral CT perfusion imaging.Chinese Journal of Cancer，2007，26:1257-1262.

6 Sugurdson ER，Ridge JA，Kemeny N，et al.Tumor and liver drug uptake following hepatic artery and portal vein infusion in man.J Clin Oncol，1987，5:1836-1840.

7 Penuelas I，Mazzolini G，Boan JF，et al.Positron emission tomography imaging of adenoviral-mediated transgene expression in liver cancer patients.Gastroenterology，2005，128:1787-179.

8 Braunann C，Winkler G，Rogalla P，et al.Prevention of disease progression in a patient with a gastric cancer re-recurrence.Outcome after intravenous treatment with the novel antineoplastic agent taurolidine.Report of a case.World J Surg Oncol，2006，4:34.