影响晚期原发性肝癌生存期的多因素预后分析

王树堂 周岱翰 林丽珠

原发性肝癌的预后受多种因素影响，我们按照前瞻性、临床对照的方法，开展了对Ⅲ、Ⅳ期原发性肝癌的临床观察。研究中采用COX回归模型分析影响肝癌预后的多种因素，以综合评价各种预后因素对中晚期原发性肝癌的作用，为判断预后，选择治疗方案提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 我院2003年1月至2005年1月收治的原发性肝癌患者共340例，剔除34例不合标准病例，共纳入晚期肝癌306例，男257例，女49例;所有病例均为住院病例。其中，中医组254例，中药介入组38例，化疗介入组14例;全部病例均经临床或病理确诊为Ⅲb/Ⅳ期。将所有合格病例分成3组，其中，以中医药为主综合治疗组，简称中医组(Ⅰ组);以中药介入综合治疗组，简称中药介入组(Ⅱ组);同期收治的以晚期原发性肝癌行西医化疗介入者作为对照组，简称化疗介入组(Ⅲ组)。3组治疗前一般资料比较，在性别比、病理分型、病理分期、肝功能等基线特征方面差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 标准判定

1.2.1 诊断标准:按中华人民共和国卫生部医政司主编的《中国常见恶性肿瘤诊治规范》中原发性肝癌的诊断标准［1］。

1.2.2 中医辨证分型标准:按肝热血瘀型、肝盛脾虚型、肝肾阴虚三型分治［2］。

1.2.3 分期标准:参照原发性肝癌 TMN分期系统(按 UICC 6th.ed.2002 分期系统)。

1.2.4 病例纳入标准与排除标准:①纳入标准:符合中华人民共和国医政司编写的《常见恶性肿瘤诊治规范》中的诊断标准，按世界卫生组织的TNM分期，经临床诊断或病理学确诊的Ⅲb、Ⅳ期原发性肝癌患者;估计生存期超过1个月;一般状况KPS≤3分;年龄18～85岁;不宜或患者不愿意行手术治疗者;介入治疗者，必须具有介入治疗适应症;前次手术或介入治疗后≥1个月;患者愿意接受本方案治疗、能按医嘱坚持服药、依从性好者。②排除标准:不符合纳入标准;介入治疗组有介入治疗禁忌症者;妊娠期或哺乳期女性;合并严重的心脑血管疾病，或精神障碍等疾病;依从性差者。③剔除标准:临床数据记录严重不全者;有沾染或干扰因素者;中医治疗未满1个月者;未能按医嘱完成疗程数者;未能完成治疗疗程者;不具介入治疗适应证而行介入治疗者;未按计划执行者。

1.3 治疗方法 Ⅰ组治疗方案:(1)中医药辨病与辨证治疗。辨病治疗选用具有抗癌作用的中药;辨证分型治疗，按肝热血瘀、肝盛脾虚、肝盛阴虚三种分型加用汤剂辨治。(2)本组一般治疗及并发症治疗同西医治疗常规。Ⅱ组治疗方案:中医药治疗同I组病例，介入治疗方案选用羟基喜树碱针剂或亚砷酸注射液，同时根据实际情况选用碘化油及用量;肝动脉灌注栓塞治疗至少一次以上。血管闭塞或肿瘤供血动脉乏血，加用消融治疗。Ⅲ组治疗方案:肝动脉灌注化疗药选用阿霉素类(ADM/THP)、丝裂霉素(MMC)及铂类药(DDP/CBP)，碘化油同Ⅱ组病例;肝动脉灌注栓塞治疗至少一次以上。肿瘤血管闭塞或肿瘤供血动脉乏血，加用消融治疗。各组根据情况予止痛、利尿等一般对症及营养支持治疗。其它并发症，根据病情对症治疗［3］。

1.4 3组生存天数统计 Ⅰ组中位生存期255 d，Ⅱ组中位生存期286 d，Ⅲ组中位生存期271 d。

1.5 观察指标 以生存期为主要终点指标，并进行多因素的预后因素分析。生存期为入组治疗时间至死亡、失访或随访结束时间。

1.6 统计学分析 应用SPSS 10.0统计软件，对随访资料采用生存分析，采用乘积极限法(又称Kaplan-Meier法，K-M法)计算各组生存率、中位生存时间，并通过Log rank检验进行生存率曲线比较，判断影响生存期的多因素分析，采用比例风险模型(COX回归)分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

至随访结束，共死亡 189例(61.8%)，失访 47例(16.10%)，截尾数据占 38.2%。

2.1 K-M法分析 K-M法计算中位生存期及累积生存率:Ⅰ组中位生存期255 d，半年累积生存率为65.6%，1年累积生存率为46.1%，18个月累积生存率为20.47%，2年累积生存率为3.31%;Ⅱ组中位生存期 286 d，半年累积生存率为 69.1%，1年累积生存率为33.7%，18个月累积生存率为5.61%;Ⅲ组中位生存期271 d，半年累积生存率为84.42%，1年累积生存率为25.32%，18个月累积生存率为0%。3组差异无统计学意义(P ＞0.05)。

2.2 Cox回归分析 晚期肝癌的预后受多种因素的影响，本研究选取20个与肝癌预后密切相关的因素，以Cox回归分析方法研究影响生存期的各个因素。采用向前逐步回归法，共经过逐步筛选，引入治疗方法、病程、肝功能分级及中医证型、既往治疗、血管侵犯等有显著性意义协变量进入方程。见表1。

表1 向前逐步回归法筛选出在方程中的协变量

3 讨论

近年来发表的、严格的临床研究表明了以TACE为基础的治疗可以使不能切除的原发性肝细胞癌患者生存受益［4］。然而，介入综合治疗肝癌对于远期疗效的提高总体来说仍然有限，肝内肿瘤复发或肝内转移、肝外转移是影响肝癌远期疗效的主要因素之一。COX回归模型作为一种预后分析方法，广泛地应用于恶性肿瘤领域，它能充分利用截尾数据，且在齐同条件下排除混杂因素干扰，比较各种因素对预后的影响强度。

3.1 治疗因素对生存的影响分析 本研究采用K-M法及COX回归模型对306例晚期肝癌进行随访，生存分析显示:Ⅰ组中位生存期255 d，Ⅱ组286 d，Ⅲ组271 d，3组差异无统计学意义(P＞0.05)。COX回归分析显示，肝功能分级、治疗方法及中医证型、病程、既往治疗、血管侵犯为对预后有重要影响的因素。对晚期肝癌患者进行临床观察分析，中医药对于晚期肝癌具有一定的疗效，介入治疗不能明显延长晚期肝癌的生存期，但对于严格选择适应证的患者可有生存受益。

3.2 影响生存的其他预后因素分析 多因素分析结果显示，肝功能分级、既往治疗方法及中医证型为有利的预后因素，病程、血管侵犯为不利的预后因素，多因素分析结果与文献基本一致。既往治疗为有利的预后因素，病程为不利的预后因素，提示早期发现、早期诊断、早期恰当的治疗是提高原发性肝癌疗效的关键;肝功能是影响预后的重要因素，也是肝癌治疗方案选择的重要参考依据。门静脉癌栓及动静脉瘘是影响预后的一个重要因素，积极处理门静脉癌栓及动静脉瘘可能有利于晚期肝癌疗效的提高。

本研究中3种治疗方案中位生存期差异无统计学意义(P＞0.05)，但3组患者的中位生存期(接受本组研究治疗后)仍有8～9个月不等的生存期，提示晚期肝癌积极、恰当的治疗仍可能使患者生存受益。另一方面，也提示各种方法对生存期的延长均不明显，对于晚期肝癌治疗目的应注重于生存质量的提高。当然，由于本研究结果亦可能与样本量较少、观察周期短及研究中心病例来源的自然偏倚等有关。中医药对于晚期肝癌的治疗与具有介入治疗适应证的患者同样可使其得到生存受益，是晚期肝癌的一种较好的选择，但晚期肝癌患者的介入治疗应严格掌握适应证，否则不但使患者不会有生存受益，反而加重病情，使病情恶化。

1 中国抗癌协会编.新编恶性肿瘤诊治规范(合订本).北京:中国协和医科大学出版社，1999.389-479.

2 周岱翰主编.肿瘤治验集要.第1版.广州:广东高等教育出版社，1997.96-103.

3 中国抗癌协会编.新编恶性肿瘤诊治规范(合订本).第1版.北京:中国协和医科大学出版社，1999.454-456.

4 Bruix J，Sala M，Llovet JM.Chemoembolization for hepatocellular carcinoma.Gastroenterology，2004，127:179-188.