中国人遗传性非息肉病性结直肠癌常见临床表型特征与肠外肿瘤谱分析

张渊智，张志芳，张 帆，任燕敏，高慧芳，张 宏，冯 燕，高燕云，陈学平

1.昆明市第一人民医院消化科，云南昆明650011;2.河南省职工医学院附属医院麻醉科;3.解放军第153医院

遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC)综合征是临床上最常见的常染色体显性遗传性结直肠癌(colorectal cancer，CRC)。目前针对中国人HNPCC综合征临床表型的研究，存在样本含量小、覆盖范围窄并且多为个案报道的缺点，无法从整体上系统了解中国人HNPCC的临床表型特点。本研究在我们近年来收集的HNPCC家系资料基础上，遴选近年公开发表的有关中国人HNPCC综合征临床表型的文献，根据meta分析的技术与思路扩大样本含量，采用描述性流行病学方法进行分析，更加系统和全面地探讨中国人HNPCC综合征的常见临床表型特征及肠外肿瘤谱。

1 资料与方法

1.1 资料 符合Amsterdam标准Ⅰ(Amsterdam CriteriaⅠ，ACⅠ)［1］或 Amsterdam 标准Ⅱ(Amsterdam CriteriaⅡ，ACⅡ)［2］的HNPCC 家系，共57 个具有完整家系资料的家系。来源分为2个部分。第一部分来源于我们2001年7月～2004年7月连续调查的具有恶性肿瘤(至少1个患者发生结直肠癌)家庭聚集现象的家系，分别来自于北京市、河北省、内蒙古自治区、河南省、辽宁省和云南省等6个省市，共25个家系。第二部分患者来自于1994年1月～2004年7月国内外公开发表的关于中国人HNPCC临床表型的文献。通过搜索引擎索引动态数据库《中国生物医学文献数据库》、《中国期刊网》和Pubmed(National Library of Medicine’s Medline and pre-Medline database)获得部分满足条件的文献，再进行文献追溯。文献入选的标准是:①独立发表的有关HNPCC临床表型的研究或病例报道;② 各文献必须有确切的 HNPCC家系数;③HNPCC家系的诊断标准必须明确;④ 全部或部分家系必须有详细的临床资料;⑤剔除重复报告、质量差、报道信息过少等无法利用的文献。根据以上文献资料入选标准，经筛选并纳入本次HNPCC临床表型汇总分析的文献共21篇(见表1)，其中14篇文献具有完整的家系资料，7篇文献仅具有详细的HNPCC相关肠外恶性肿瘤资料。共累积117个HNPCC家系，分别来自于北京市、浙江省、广东省、江苏省、上海市、山东省、湖南省、四川省、河北省、天津市和台湾等11个省市或区，其中32个家系具有完整的临床资料，85个家系具有恶性肿瘤患者详尽的肠外恶性肿瘤资料。

本组共有142个HNPCC家系，分别来自内蒙古自治区、河南省、辽宁省、云南省、北京市、浙江省、广东省、江苏省、上海市、山东省、湖南省、四川省、河北省、天津市和台湾等15个省市或区，其中57个家系具有完整的家系资料。

表1 研究HNPCC家系的文献入选情况及分布地区Tab 1 Selective situation and regional distribution of literature in HNPCC genealogy

1.2 方法

1.2.1 HNPCC家系调查表:在被调查的HNPCC家系中，所有家系成员均填写《遗传性非息肉病性结直肠癌家系调查表》，包括目前健康的家系成员和患病中的恶性肿瘤患者，内容包括姓名、性别、出生日期、现患及即往所患CRC或其他部位恶性肿瘤确诊的时间、家族恶性肿瘤史、个人恶性肿瘤史、肿瘤发生部位及数目、组织学类型等项目。此外，所有被调查人员均填写《知情同意书》。

1.2.2 HNPCC的临床诊断标准:采用ACⅠ［1］和ACⅡ［2］。对ACⅡ中结直肠外肿瘤谱略作修改，包括胃癌、肝癌等临床上显示与HNPCC综合征相关的多种器官的恶性肿瘤［2］。

1.2.3 多原发结直肠癌及多原发癌的临床诊断标准:多原发结直肠癌(multiple primary colorectal cancer)是指患者具有两个或两种以上原发结直肠癌灶，并且排除转移或复发的可能;若两个或两种结直肠癌发生的间隔时间≤6月，称为同时性结直肠癌(synchronous colorectal cancer)，若＞6个月则称为异时性结直肠癌(metachronous colorectal cancer)［1，3-4］。根据多原发结直肠癌的定义，确定多原发癌(multiple primary cancer)的定义即指患者患有两个或两种以上的癌灶(包括结直肠癌和其他癌)，并且排除转移或复发的可能;若两个或两种癌发生的间隔时间≤6月，称为同时性癌(synchronous cancer)，若 ＞6个月则称为异时性癌(metachronous cancer)。

1.3 统计学处理 采用SPSS 10.0统计软件包对资料进行描述性分析，均数用±s表示，率或构成比的比较采用χ2检验，显著性水准α=0.05;计量资料分布趋势的正态性检验采用动差法，显著性水准α=0.20，分布曲线的偏度与峰度均为P＞0.20时可认为资料服从正态分布。所有统计学检验均为双侧检验。

2 结果

2.1 HNPCC综合征常见临床表型特征

2.1.1 符合ACⅠ的HNPCC家系:本组57个具有完整家系资料的HNPCC家系全部符合Amsterdam标准Ⅱ，其中53个家系同时还符合ACⅠ，其余4个家系仅仅符合Amsterdam标准Ⅱ。在53个符合ACⅠ的HNPCC家系中，Lynch综合征Ⅰ型和Ⅱ型家系的数目分别为25(47.2%)和28(52.8%)。共有恶性肿瘤患者261例，其中215例(82.4%)患者发生结直肠癌，66例(25.3%)患者发生肠外恶性肿瘤，46例(17.6%)患者仅患肠外恶性肿瘤，50例(19.2%)患者发生多原发恶性肿瘤。在215例发生结直肠癌的患者中，41例(19.1%)患者发生同时性或异时性多原发结直肠癌，20例(9.3%)患者同时发生结直肠癌与肠外恶性肿瘤;143例(66.5%)患者发生的第一个结直肠癌是右半结肠癌，44例(20.5%)患者的第一个结直肠癌是直肠癌。在所有恶性肿瘤患者中，211例(80.8%)患者发生的第1个恶性肿瘤是结直肠癌，50例(19.2%)患者发生的第1个恶性肿瘤位于结直肠外的其他部位。在所有第1个恶性肿瘤是结直肠癌的患者中，141例(66.8%)患者的第1个结直肠癌位于右半结肠，42例(19.9%)患者的第1个结直肠癌位于直肠。261例恶性肿瘤患者共有343个原发癌灶，其中结直肠癌灶270个(78.7%)，肠外癌灶73个(21.3%)。在所有结直肠癌灶中，右半结肠癌灶和直肠癌灶的构成比分别为62.6%和21.1%。

2.1.2 符合Amsterdam标准Ⅱ的HNPCC家系:在57个符合 Amsterdam标准Ⅱ的 HNPCC家系中，25个(43.9%)家系属于Lynch综合征Ⅰ型，32个(56.1%)家系属于Lynch综合征Ⅱ型。共有276个恶性肿瘤患者，其中223例(80.8%)患者发生结直肠癌，75例(27.2%)患者发生肠外恶性肿瘤，其中 55例(19.9%)患者仅患肠外恶性肿瘤;52例(18.8%)患者发生多原发癌。在223例结直肠癌患者中，43例(19.3%)患者发生同时性或异时性多原发结直肠癌，22例(9.9%)患者同时发生结直肠癌与肠外恶性肿瘤;146例(65.5%)患者发生的第1个结直肠癌位于右半结肠，48例(21.5%)患者发生的第1个结直肠癌位于直肠。在所有恶性肿瘤患者中，219例(79.3%)患者发生的第1个恶性肿瘤是结直肠癌，57例(20.7%)患者发生的第1个恶性肿瘤位于结直肠外的其他部位。

276 例恶性肿瘤患者共有364个原发癌灶，其中282个(77.5%)为结直肠癌灶，82个(22.5%)为结直肠外癌灶。在所有结直肠癌灶中，右半结肠癌灶和直肠癌灶的构成比分别为63.1%和21.6%。

2.2 HNPCC综合征相关性结直肠外肿瘤谱 所有142个HNPCC家系均符合Amsterdam标准Ⅱ，其中105个家系同时还符合Amsterdam标准Ⅰ。在Amsterdam标准Ⅰ诊断的HNPCC家系，共有肠外恶性肿瘤灶125个;在Amsterdam标准Ⅱ诊断的HNPCC家系，共有肠外恶性肿瘤灶174个。在不考虑性别因素影响的情况下，Amsterdam标准Ⅰ与Amsterdam标准Ⅱ诊断的HNPCC家系中HNPCC综合征相关性结直肠外肿瘤谱几乎完全一致，涉及到23种肠外恶性肿瘤，最常出现的10种肠外恶性肿瘤亦完全相同，分别为胃癌、子宫内膜癌、肝癌、卵巢癌、食管癌、胰腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、小肠恶性肿瘤等。在两种标准诊断的HNPCC家系中，胃癌是患者最常发生的肠外恶性肿瘤，其次是子宫内膜癌和肝癌(见表2)。

表2 HNPCC综合征相关性结直肠外恶性肿瘤谱［例数(%)］Tab 2 The extracolonic malignant tumor related with HNPCC syndrome［n(%)］

3 讨论

HNPCC综合征又称Lynch综合征(Lynch syndrome)，是临床上最常见的常染色体显性遗传性结直肠癌(colorectal cancer，CRC)，以家族性发病、连续累及多代和患者中结直肠癌多见为特征。根据家系中是否发生结肠外恶性肿瘤，HNPCC综合征又分为Lynch综合征Ⅰ型(指发病较早，大部分是结直肠癌的家族)和Lynch综合征Ⅱ型(具有结直肠癌和结肠外尤其是女性生殖道癌症的家族)［5］。国内外研究显示在所有结直肠癌患者中，符合Amsterdam标准Ⅰ的HNPCC患者发病率约为0.3% ～3%［6-12］。本组资料显示，在我国符合Amsterdam标准Ⅰ和标准Ⅱ的HNPCC家系中，Lynch综合征Ⅰ型和Ⅱ型家系的构成比分别为47.2%和52.8%、43.9%和56.1%，提示我国的HNPCC家系以Lynch综合征Ⅱ型家系为主，大部分家系中都有肠外恶性肿瘤发生。在符合Amsterdam标准Ⅰ的HNPCC家系的所有恶性肿瘤患者中，发生结直肠癌、肠外恶性肿瘤、多原发癌和多原发结直肠癌等标志物的患者构成比分别为 82.4%、25.7%、19.2%和19.1%，第1个恶性肿瘤是结直肠癌的患者占80.8%。而在所有发生结直肠癌的患者中，第1个结直肠癌位于右半结肠的患者占66.5%;在首发恶性肿瘤为结直肠癌的患者中，右半结肠癌和直肠癌分别占66.8%和19.9%。类似的结果也出现在符合Amsterdam标准Ⅱ的HNPCC家系中。提示在我国的HNPCC家系中，大部分发生HNPCC相关性恶性肿瘤的患者，肿瘤的发生部位更易出现在结直肠，并且主要发生在右半结肠，是HNPCC综合征的一个非常重要的临床特征。在Amsterdam标准Ⅰ诊断的家系和Amsterdam标准Ⅱ诊断的家系中，均有约1/5的患者以肠外恶性肿瘤为首发恶性肿瘤，肠外恶性肿瘤明显与HNPCC综合征相关，许多国外学者也报道了类似的结果［13-18］，而且在遗传学上也证实许多肠外恶性肿瘤的发 生 与 HNPCC 综 合 征 密 切 相 关［1，3，15-23］。 提 示 在HNPCC家系中，尽管肠外恶性肿瘤与结直肠癌相比所占的比例较小，但很可能是HNPCC综合征的一个固有特性，因此肠外恶性肿瘤应该被包括在HNPCC家系的临床诊断标准中。此外，在我国HNPCC家系中，多原发癌与右半结肠癌的发生情况也与西方国家的HNPCC 家系相似［24-27］。

本研究显示在中国人HNPCC家系中，大约有1/4的HNPCC相关恶性肿瘤患者发生肠外恶性肿瘤，1/5患者发生的第1个恶性肿瘤是肠外恶性肿瘤，发生肠外恶性肿瘤的患者所占比例较美国人HNPCC家系低［26］。我国HNPCC综合征相关肠外恶性肿瘤包括胃癌、子宫内膜癌、肝癌、卵巢癌、食管癌、胰腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、小肠癌、头部恶性肿瘤、咽喉恶性肿瘤、恶性淋巴瘤、肾癌、皮肤癌、白血病、膀胱癌、前列腺癌、恶性畸胎瘤、腮腺癌、脂肪肉瘤、输尿管/肾盂癌和骨肉瘤等23种恶性肿瘤。在我国Amsterdam标准Ⅰ和标准Ⅱ诊断的HNPCC家系中，胃癌都是最常见的肠外恶性肿瘤，其次是子宫内膜癌和肝癌，韩国与巴西及其他国家也报道了类似的结果［23，28-29］。提示我国HNPCC相关恶性肿瘤具有肿瘤谱广的特点，胃癌是最常见的肠外恶性肿瘤，明显不同于欧美国家的HNPCC家系，在这些国家子宫内膜癌是则最常见的肠外恶性肿瘤［1，3，19］。然而在 Amsterdam 标准Ⅱ中仅包括子宫内膜癌、小肠癌和输尿管或肾盂癌，认为胃癌仅在亚洲的HNPCC家系被报道，而在欧美国家则很少见;而且当时这些国家也无研究显示错配修复基因突变携带者有发生胃癌的相对危险性［3］。实际上，目前欧美国家的研究也支持胃癌与 HNPCC 综合征相关［13，29-30］。Kim等［23］报道在韩国胃癌是符合国际标准诊断的HNPCC家系及可疑HNPCC家系中最常见的肠外恶性肿瘤，并且在发生胃癌的家系中发现了5个hMLH1和6个 hMSH2种系突变，从遗传学上证明胃癌也与HNPCC综合征密切相关。芬兰也报道了类似的结果［29］。与其他国家一样，子宫内膜癌也是我国HNPCC家系中女性患者最常发生的HNPCC相关肠外恶性肿瘤［1，3，19，24，30］。此外，尽管卵巢癌和乳腺癌未被包括在Amsterdam标准Ⅱ的肠外肿瘤谱内［1］，但在我国的HNPCC家系也是比较常见的HNPCC相关肠外恶性肿瘤，分别是女性患者的第2和第3常见肠外恶性肿瘤，其他国家也报道了类似的结果［21，30-31］。而且目前已有报道发现hMSH2突变携带者发生卵巢癌，从遗传学的角度证明卵巢癌与HNPCC综合征相关［21，32-33］。提示生殖系统是女性家系成员最常发生肿瘤的肠外器官。与欧美国家的HNPCC家系相比，肝癌与食管癌在我国的HNPCC家系中也比较常见。Soravia等［20］报道在HNPCC家系中发现前列腺癌，而且癌组织的微卫星不稳定性(microsatellite instability，MSI)和免疫组化分析显示前列腺癌的病因学与错配修复基因种系突变明显相关。本研究和其他国家的研究提示，所有临床上发现的HNPCC综合征相关肠外恶性肿瘤，应该被包括HNPCC家系临床诊断标准的肠外肿瘤谱内，尽管在遗传学只有少数被证明与HNPCC综合征相关。原因是:①HNPCC的筛检标准应该是基于临床的，因为遗传学分析(包括MSI分析和突变分析)无法应用于所有的家系，而且这种技术并非在所有的国家都可以获得的，同时目前尚不能完全阐明遗传学检测结果的意义［1］;② 目前一般认为HNPCC的遗传学发病机制与错配修复基因(mismatch repair gene)种系突变引起DNA错配修复系统功能障碍有 关［1，19，34-40］。在所有符合Amsterdam 标 准 Ⅰ 的HNPCC家系中，大约有67% ～92%的家系可以检出错配修复基因种系突变［35，37，41］，在揭示 HNPCC 综合征的遗传学发病机制与HNPCC家系内HNPCC相关恶性肿瘤患者的早期诊断和早期治疗方面起了巨大的作用［34，42-45］，但到目前为止，仍未找到明确的 HNPCC综合征临床表型与基因型关联［37-39，42，46］。③ 自从1998年ICG-HNPCC制定Amsterdam标准Ⅱ后，愈来愈多的临床上发现的与HNPCC综合征相关的肠外恶性肿瘤，被证明在遗传学上也与HNPCC综合征密切相关［20-21，23，47］;而且其中一些肿瘤在 HNPCC 相关肠外恶性肿瘤及散发恶性肿瘤中都非常罕见［46，48-49］。④HNPCC实际上是一种综合征而非单一的疾病，通过与其他遗传性疾病类比分析发现，HNPCC包括许多不同的临床表现如Muir-Torre综合征、Turcot综合征和神经纤维瘤病-血液恶性肿瘤病关联等［49-50］。因此，在未完全阐明HNPCC综合征的遗传学发病机制前，仅仅将遗传学上已经证实与HNPCC综合征相关的肠外恶性肿瘤定义为HNPCC相关肠外恶性肿瘤谱，显然是不合适的。

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