沙利度胺联合化疗治疗实体瘤疗效观察

杨兰平,黄汉生,陈慧华,傅军民,文玲波

(广西省柳州市肿瘤医院化疗科,广西柳州,545006)

恶性肿瘤已经成为人类死亡的第1位或第2位原因,尤其对于晚期癌症患者,为延长其生存期,改善生活质量,化疗的作用尤为重要。但是由于化疗药物的多药耐药问题,随着治疗时间的推移,患者对化疗药物的敏感性会有不同程度的下降。因此,寻找一种既能够抑制肿瘤生长,又不会产生明显耐药性,同时又对机体损伤小的化疗药物一直为临床和基础上研究的重点。沙利度胺是一种谷氨酸的衍生物,化学名酞胺哌啶酮,近年来的研究发现沙利度胺具有抗血管生成和免疫调节作用,在抗肿瘤方面有着令人鼓舞的疗效[1-2]Barbara等用单药沙利度胺治疗临床难治性骨髓瘤,发现有较好的疗效[3]。这给肿瘤治疗提供了一个新的思路:能否将其运用于实体瘤治疗,联合化疗进一步提高治疗的疗效。本院2007年6月～2009年6月期间使用沙利度胺联合化疗治疗晚期恶性肿瘤患者共63例,现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

共入组患者63例,均经过病理检查证实。其中男性37例,女性26例,年龄30～72岁,中位年龄58岁。63例患者中,患非小细胞肺癌22例,大肠癌4例,鼻咽癌11例,胃癌 11例,乳腺癌15例。全部病例均经病理学或组织学证实,均有可评价病灶,全部患者PS评分均≤2分,预计生存期3个月以上。

将63例患者随机分为2组,沙利度胺组31例,其中男14例,女17例。非小细胞肺癌为11例,大肠癌为2例,鼻咽癌8例,胃癌为5例,乳腺癌为5例。对照组32例,男13例,女 9例,非小细胞肺癌为11例,大肠癌为2例,鼻咽癌3例,胃癌为6例,乳腺癌为10例。

1.2 治疗方法

非小细胞肺癌采用诺维本+铂类方案,大肠癌、胃癌均采用mFOLFOX4方案,乳腺癌采用紫杉醇+表阿霉素方案。沙利度胺组在化疗同时加用沙利度胺100 mg口服2次/d开始,如果可以耐受,逐渐加量(每周增加 1次,每次增加 50 mg),最大剂量用至600 mg/d,持续应用。对照组在治疗过程中单用化疗。

1.3 疗效评价

疗效按RECIST疗效标准进行评价,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、好转(MR)、稳定(SD)和进展(PD),每2个周期评价疗效1次。毒副反应观察指标按WHO标准评价,分为0～Ⅳ度[4],化疗过程中每周进行心电图、血常规及肝肾功能监测。

2 结 果

2.1 2组肿瘤客观疗效比较

全部病例均按计划完成2个周期以上的化疗,共化疗190个周期,均可进行评价。沙利度胺组总有效率明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组疗效比较

2.2 2组患者毒副反应比较

2组主要不良反应均为为骨髓抑制、胃肠反应及肝功能损害,经相应处理均能缓解。沙利度胺组中8例患者出现嗜睡,适当减量服用沙利度胺后好转,10例既往睡眠差,服用沙利度胺后睡眠改善,食欲增加。治疗过程中两组均无药物引起的发热、皮疹及神经毒性,未发现心脏毒性及肾功能损害。无因毒副反应无法耐受而退出治疗病例。两组患者毒副反应情况未见统计学差异,见表2。

表2 2组毒副反应比较

3 讨 论

早在20世纪70年代,Folkman等就提出通过抑制肿瘤新生血管达到遏制肿瘤生长的目的。近年来,对血管生成抑制剂的研究已成为抗癌药研发的热点之一[5],抗血管生成剂在体内可阻断肿瘤的血液供应,限制肿瘤在体内的播散,并且这类药物的最大优点之一是不会产生肿瘤耐药[6-7]。沙利度胺是一种具有中枢抑制作用的药物,近年研究表明其具有强烈的抑制肿瘤新生血管的作用。沙利度胺能抑制血管内皮生长因子(VEGF)[8-9]、成纤维细胞生长因子β(bFGF-β)及肿瘤坏死因子α(TNF-α),干扰内皮细胞与细胞外基质的相互作用,阻止肿瘤血管网的形成[10],从而抑制肿瘤的生长,沙利度胺联合化疗的治疗有益于提高肿瘤对化疗药物的敏感性。在本组研究中发现化疗联合沙利度胺组的近期有效率54.8%,对照组的31.3%,其差异有统计学意义(P<0.05),这似乎印证了上述观点,提示沙利度胺在联合治疗中显示了一定优势,其合理使用方案有待于更大样本的研究和检验。随着沙利度胺在临床应用范围的扩大,其不良反应的报道也逐渐增多,最常见的主要有末梢神经毒性,深静脉血栓形成,皮肤损害,血细胞及肝功能损害,以及头晕乏力、耳鸣、口干恶心、便秘等。并且这些不良反应随着药物剂量的增加及用药时间的增长而增多,罕见甚至有呼吸困难,心动过速等少量的报道。但是作者观察到沙利度胺组的胃肠道反应、血象及肝功能的毒副反应发生率与对照组比较没有显著差异。提示化疗同时加用沙利度胺无明显增加毒副反应发生率,患者可以耐受。但是目前沙利度胺在临床的应用尚没有一个标准的剂量,根据多数报道 400 mg似乎是比较安全的剂量。本研究中沙利度胺的剂量最高达到了600mg/d,没有出现严重不良反应,这说明逐步增加剂量能够改善患者对其耐受力,使用该药仍需个体化治疗,以期达到最好疗效。

沙利度胺具有中枢抑制作用,而恶性肿瘤患者常常有不同程度的心理障碍,表现为抑郁、焦虑、烦躁不安,导致失眠及生活质量的下降,以致于难以耐受化疗。在研究中作者观察到使用沙利度胺组有部分患者一般情况改善的现象,其睡眠改善,食欲提高,体重增加,显著地改善了患者的生活质量,提高了化疗的顺应性。对于顽固性失眠的患者,加用沙利度胺比单纯使用镇静药物有更好的疗效。

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