瑞舒伐他汀对颈动脉粥样硬化患者颈动脉内中膜厚度及血清炎症因子的影响

华先平，杨勇，娄国平，曹政，吴瑞霞，陈彬，陈平英

急性心脑血管事件已日益成为威胁人类健康的严重问题，以动脉粥样硬化为典型特征的动脉血管结构与功能病变是心脑血管疾病的共同病理生理学基础。近年研究表明血管壁内膜增厚是动脉硬化的早期标志，颈动脉内中膜是最早受累的部位［1］。大量研究发现，高敏 C反应蛋白(hsCRP)及基质金属蛋白酶(MMPs)等炎症因子与动脉粥样硬化发生发展有关［2，3］;他汀类药物通过调脂和非调脂作用发挥抗动脉粥样硬化作用［4，5］。他汀类药物瑞舒伐他汀在中国上市较晚，临床应用经验相对较少。本实验旨在观察瑞舒伐他汀对颈动脉粥样硬化患者治疗的临床效果并进一步探讨作用机制以及发挥临床疗效的时间点。

1 资料和方法

病例资料:随机入选2008-10至2010-03在我院就诊经颈动脉超声检查双侧颈动脉正常者52例作为对照组和明确诊断为颈动脉粥样硬化患者81例作为治疗组，两组患者均排除冠心病、脑卒中、糖尿病、高血压、结缔组织病及慢性感染性疾病等。所有患者入组前4周没有服用他汀类药物，入选后低脂肪饮食。治疗组口服瑞舒伐他汀10mg/d(英国阿斯利康公司生产)，治疗和观察6个月。

研究方法:①标本留取:空腹12 h抽肘静脉血10ml净置30 min析出血清，以2500 r/min离心10 min分离出血清，以-20℃冰箱保存待测;②仪器:美国Philip公司HDI-4000型彩色多普勒超声诊断仪;OLYMPUS-AU5400全自动生化分析仪;③试剂:奥林巴斯诊断产品有限公司提供原装血脂检测试剂;四川新成生物科技有限责任公司提供hsCRP诊断试剂;基质金属蛋白酶-9(MMP-9)试剂盒购自武汉博士德生物技术有限公司。

检测方法:治疗前和治疗后1～6个月(1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月)对两组所有患者分别检测下列指标:①颈动脉内中膜厚度(IMT)测定:应用颈动脉超声于舒张末期分别测量双侧颈总动脉、颈内动脉及分叉处IMT，连续测定3个心动周期，取平均值为颈动脉IMT值。每一次超声检查均同时由两名有经验的超声科医师进行;②血脂检测:酶法测定总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C);③血清hsCRP检测:采用全自动生化分析仪免疫比浊法检测;④血清MMP-9检测:采用酶联免疫吸附测定法按照试剂盒说明书操作。

统计学方法:应用SPSS15.0软件进行统计分析，计数资料采用χ2检验，计量资料用均数±标准差()表示，组内多个均数比较采用方差分析及q检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者年龄、性别、吸烟比例、体重指数、血压、血糖等基线资料差异无统计学意义(P＞0.05，表1)，在整个观察中每2周复核基线资料保持稳定性。治疗结束时治疗组81例共脱落5例，其中失访2例(2.5%)，因转氨酶升高退出2例(2.5%)，因皮疹退出1例(1.2%);对照组52例失访2例(3.8%)。

表1 两组基线资料比较()

表1 两组基线资料比较()

注:1mmHg=0.133 kPa

基线资料 对照组(n=52) 治疗组(n=81)54.4±5.6 57.1±6.9性别(男/女) 36/16 53/28吸烟比例(%) 35 33体重指数(kg/m2) 26.2±3.8 25.8±4.1收缩压(mmHg) 137.0±12.8 132.0±13.3舒张压(mmHg) 74.0±5.7 77.0±6.6血糖(mmol/L)年龄(岁)5.8±0.6 5.6±0.7

两组血脂及其他临床观察指标比较:治疗前治疗组血清TC、TG、LDL-C、hsCRP和mmP-9浓度及颈动脉 IMT均高于对照组(P＜0.05 ～0.01)，HDL-C 低于对照组(P＜0.05)，差异均有统计学意义。治疗后治疗组与对照组比，TG治疗后1个月较对照组升高，HDLC治疗后1个月较对照组降低(P均＜0.05);hsCRP、MMP-9和颈动脉 IMT 治疗后 1、2、3、4、5、6 个月均较对照组升高(P均＜0.05)，差异均有统计学意义。表2

表2 两组血脂及其他临床观察指标比较()

表2 两组血脂及其他临床观察指标比较()

注:与对照组比较﹡P＜0.05;与治疗前比较△P＜0.05△△P＜0.01。TC:总胆固醇TG:甘油三酯 LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇 HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇hsCRP:高敏C反应蛋白MMP-9:基质金属蛋白酶-9。▲对照组至治疗结束时共脱落2例;#治疗组至治疗结束时共脱落5例

组别 治疗前个月对照组▲(n)治疗后1个月 2个月 3个月 4个月 5个月 652 52 52 52 51 51 50 TC(mmol/L) 5.13±0.58 5.11±0.51 5.15±0.56 4.98±0.49 5.16±0.62 5.05±0.53 5.04±0.60 TG(mmol/L) 2.82±0.22 2.59±0.24 2.38±0.21 2.47±0.26 2.53±0.30 2.76±0.33 2.75±0.27 LDL-C(mmol/L) 2.97±0.33 2.83±0.36 3.04±0.37 2.99±0.28 3.01±0.26 2.86±0.30 2.84±0.34 HDL-C(mmol/L) 1.01±0.16 0.96±0.14 0.93±0.17 0.94±0.15 0.97±0.17 1.02±0.16 1.04±0.15 hsCRP(mg/L) 1.88±0.47 1.74±0.38 1.83±0.50 1.91±0.46 1.79±0.36 1.85±0.33 1.76±0.43mmP-9(ng/ml) 78.8±9.8 88.2±10.5 81.3±11.6 79.3±9.7 75.6±10.3 82.9±11.2 75.7±8.9颈动脉内中膜厚度(mm) 0.64±0.11 0.72±0.08 0.61±0.10 0.69±0.08 0.68±0.12 0.63±0.09 0.66±0.07治疗组#(n) 81 81 80 80 78 78 76 TC(mmol/L) 6.22±0.73* 5.19±0.61△ 5.05±0.54△ 4.91±0.50△ 4.82±0.47△ 4.49±0.43△△ 4.52±0.46△△TG(mmol/L) 3.42±0.48* 3.37±0.39* 2.81±0.42△ 2.69±0.47△ 2.48±0.30△ 2.47±0.31△ 2.24±0.25△△LDL-C(mmol/L) 3.86±0.44* 2.91±0.28△ 2.78±0.29△ 2.56±0.20△ 2.43±0.22△△ 2.19±0.16△△ 2.07±0.09△△HDL-C(mmol/L) 0.75±0.15* 0.76±0.18* 0.84±0.15 0.88±0.17△ 0.91±0.16△ 1.00±0.18△△ 1.03±0.17△△hsCRP(mg/L) 5.40±1.68* 4.16±1.17＊△ 4.01±1.27＊△ 3.59±1.06＊△ 3.16±0.97＊△△ 2.88±0.74＊△△ 2.51±0.65＊△△MMP-9(ng/ml) 373.7±38.6* 212.4±23.7＊△ 186.5±26.4＊△△ 173.4±24.1＊△△ 153.7±21.8＊△△ 133.6±19.7＊△△ 121.5±17.5＊△△颈动脉内中膜厚度(mm)1.17±0.41* 1.15±0.37* 1.12±0.33* 0.98±0.35* 0.97±0.29* 0.99±0.22* 0.88±0.23＊△

治疗后与治疗前比较，治疗组血清TC、LDL-C、hsCRP及MMP-9治疗后1个月开始明显下降，2、3、4、5、6 个月均下降明显(P＜0.05 ～0.01);TG 治疗后2个月开始明显下降，3、4、5、6 个月继续下降(P＜0.05～0.01);颈动脉IMT治疗后6个月开始明显降低(P＜0.05)，差异均有统计学意义。HDL-C治疗后3个月开始升高，4、5、6个月继续升高(P＜0.05～0.01)，差异均有统计学意义。表2

治疗组治疗后6个月较治疗前TC、LDL-C和TG分别降低 27.0%、46.0% 和 34.5%，HDL-C 升高37.0%;hsCRP、MMP-9和颈动脉 IMT分别下降53.5% 、67.5%和 24.8%。

3 讨论

目前研究表明，血脂代谢紊乱仍然是动脉粥样硬化的最重要的危险因素，而动脉粥样硬化慢性炎症刺激可促进hsCRP表达，后者具有促炎症作用［6］。有研究显示，较低的LDL-C和hsCRP水平的患者其心血管预后最好［7］。氧化LDL-C可刺激斑块内的巨噬细胞过度分泌MMPs，其中MMP-9是表达最多活性最强的同工酶之一，MMP-9可加速不稳定斑块的形成并容易导致斑块破裂。本研究发现，颈动脉粥样硬化患者血脂紊乱显著，血清hsCRP及MMP-9浓度均处于较高水平，提示血脂紊乱和慢性炎症反应可能是动脉粥样硬化发生发展的两个重要的启动和维持因素。

目前研究表明［8］，非 HDL-C、TC/HDL-C 比值以及hsCRP都是不良心血管事件的预后因素，降低有害的血脂成分和升高HDL-C以及抑制炎症反应可以稳定动脉粥样斑块，减少斑块破裂和血栓形成。动物实验研究显示，瑞舒伐他汀可显著改善糖尿病大鼠的内皮功能并抑制血小板活性［9］;ASTEROID 研究［10］表明瑞舒伐他汀治疗24个月通过降低LDL-C同时升高HDL-C进一步降低了冠状动脉内超声评估的冠状动脉狭窄程度;在无心血管疾病、LDL-C正常但hsCRP升高的患者中使用瑞舒伐他汀20mg/d可以使心血管死亡、心肌梗死及脑卒中等首要终点降低44%［11］;JUPITER 研究［12，13］显示在 LDL-C＜130mg/dL 而 hsCRP≥2.0mg/L的健康人群口服瑞舒伐他汀20mg/d可使致死性和非致死性卒中降低48%，缺血性卒中降低51%，且女性患者服用他汀与男性一样显著降低了心血管事件。METEOR研究［14，15］则显示瑞舒伐他汀40mg/d可降低hsCRP，且该效应独立于LDL-C之外，且在亚临床动脉粥样硬化低危患者应用瑞舒伐他汀可降低颈动脉IMT。本研究结果表明，瑞舒伐他汀应用6个月后TC、LDL-C和TG分别降低27.0%、46.0%和34.5%，HDL-C升高37.0%;血清hsCRP和mmP-9分别下降53.5%和67.5%，显示瑞舒伐他汀具有优越的全面调脂和抗炎作用，与文献报道基本一致。

ESTABLISH研究［16］表明急性冠脉综合征患者急诊冠状动脉介入治疗后服用阿托伐他汀20mg/d共6个月，明显降低了冠状动脉内超声测定的斑块体积百分比，明显逆转了动脉粥样硬化斑块。本实验结果表明，连续性监测预定指标显示颈动脉粥样硬化患者在应用瑞舒伐他汀治疗1个月血清TC、LDL-C、hsCRP及MMP-9即明显下降，2个月后TG明显下降，3个月后HDL-C明显升高，治疗6个月后颈动脉IMT明显降低24.8%，表明瑞舒伐他汀治疗后首先发挥全面的调脂和抗炎作用并逐渐发挥抗动脉粥样硬化和逆转血管重构的作用，但需要观察更长的时间和增加样本量以进一步评估其对颈动脉IMT的影响。

综上所述，本研究表明瑞舒伐他汀治疗6个月显示出良好的调脂和抗炎作用且具有抗动脉粥样硬化作用。另外，观察过程中瑞舒伐他汀治疗组因转氨酶升高退出2例(2.5%)，因皮疹退出 1 例(1.2%)，应该重视和评估药物治疗的安全性。

［1］Cohn JN，Duprez DA，Grandits GA.Arterial elasticity as part of a comprehensive assessmentof cardiovascular risk and drug treatment.Hypertension，2005，46(1):217-220.

［2］Ridker PM，Silvertown JD.Inflammation，C-reactive protein，and atherosclerosis.J Periodontol，2008，79(8):1544-1551.

［3］de Nooijer R，Verkleij CJ，von der Thüsen JH，et al.Lesional overexpression of matrix metalloproteinase-9 promotes intraplaque hemorrhage in advanced lesions but not at earlier stages of atherogenesis.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2006，26(2):340-346.

［4］Sipahi L，Tuzcu EM，Schoenhagen P，et al.Paradoxical increase in lumen size during progression of coronary atherosclerosis:observations from the REVERSAL trial.Atherosclerosis，2006，189(1):229-235.

［5］Schoenhagen P，Tuzcu EM，Apperson-Hansen C，et al.Determinants of arterial wall remodeling during lipid-lowering therapy:serial intravascular ultrasound observations from the Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering Therapy(REVERSAL)trial.Circulation，2006，113(24):2826-2834.

［6］Nakakuki T，Ito M，Iwasaki H，et al.Rho/Rho-kinase pathway contributes to C-reactive protein-induced plasminogen activator inhibitor-1 expression in endothelial cells.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005，25(10):2088-2093.

［7］Rouleau J.Improved outcome after acute coronary syndromes with an intensive versus standard lipid-lowering regimen:results from the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22(PROVE IT-TIMI 22)trial.Am J Med，2005，118(12A):28-35.

［8］Ray KK，Cannon CP，Cairns R，et al.Prognostic utility of apoB/Al，total cholesterol/HDL，non-HDL cholesterol，or hs-CRP as predictors of clinical risk in patients receiving statin therapy after acute coronary syndromes.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2009，29(3):424-430.

［9］Schäfer A，Fraccarollo D，Vogt C，et al.Improved endothelial function and reduced platelet activation by chronic HMG-CoA-reductase inhibition with rosuvastatin in rats with streptozotocin-induced diabetes mellitus.Biochem Pharmacol，2007，73(9):1367-1375.

［10］Ballantynecm，Raichlen JS，Nicholls SJ，et al.Effect of rosuvastatin therapy on coronary artery stenoses assessed by quantitative coronary angiography:a study to evaluate the effect of rosuvastatin on intravascular ultrasound-derived coronary atheroma burden.Circulation，2008，117(19):2458-2466.

［11］Ridker PM，Danielson E，Fonseca FA，et al.Rosuvastation to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein.N Engl J Med，2008，359(21):2195-2207.

［12］Everett BM，Glynn RJ，MacFadyen JG，et al.Rosuvastatin in the prevention of stroke among men and women with elevated levels of C-reactive protein:justification for the Use of Statins in Prevention:an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin(JUPITER).Circulation，2010，121(1):143-150.

［13］Mora S，Glynn RJ，Hsia J，et al.Statins for the primary prevention of cardiovascular events in women with elevated high-sensitivity C-reactive protein or dyslipidemia:results from the Justification for the Use ofStatins in Prevention:An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin(JUPITER)and meta-analysis of women from primary prevention trials.Circulation，2010，121(9):1069-1077.

［14］Peters SA，Palmer MK，Grobbee DE，et al.C-reactive protein lowering with rosuvastatin in the METEOR study.J Intern Med，2010，268(2):155-161.

［15］Haddad RM，Ballantynecm.METEOR Trial reports on the effect of rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in lowrisk individuals with subclinical atherosclerosis.Phys Sportsmed，2010，38(2):180-182.

［16］Okazaki S，Yokoyama T，Miyauchi K，et al.Early statin treatment in patientswith acute coronary syndrome:demonstration ofthe beneficial effect on atherosclerotic lesions by serial volumetric intravascular ultrasound analysis during half a year after coronary event:the ESTABLISH Study.Circulation，2004，110(9):1061-1068.