推荐分级的评估、制定与评价方法以及WHO在基本药物遴选中的应用Δ

1.1 GRADE方法主要针对卫生保健领域证据评价的复杂性

判断卫生保健中的治疗证据质量并据此推荐治疗方案是一项难度较高的工作。卫生保健效益的系统评价可以为制定合理的治疗决策提供基本信息，但并不充分。评价人员和系统评价结果利用者都需要对该系统评价结论的证据质量作出“好”或“不好”的判断，这些判断将会指导之后的决策。20世纪70年代以来，已有越来越多的组织使用各种方法对证据质量和推荐强度进行分级，但不同组织使用不同分级系统对证据和推荐意见进行分级，导致相同证据和推荐意见在不同分级系统可能会被定为不同级别，如“Ⅱ-2，B”，“C+，1”，或“强证据，强推荐”，使人难以理解且妨碍有效交流[2]。

2000年，GRADE工作组创建了GRADE这一证据质量与推荐分级的系统评价方法。GRADE方法是一个对证据质量和推荐强度进行分级的通用、敏感的方法。用系统方法对治疗方案推荐强度进行分级可降低偏倚，对是否推荐使用某种治疗措施应综合权衡收益、风险、负担及潜在成本。如果收益大于风险和负担，则意味着可向合适的患者推荐相应的治疗措施。

1.2 GRADE方法的基本含义

GRADE全称为推荐分级的评估、制定与评价（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation）。该法强调对证据质量及推荐强度进行分级，此方法明确定义了证据质量和推荐强度，证据质量指在多大程度上能够确信疗效评估的正确性；推荐强度指在综合考虑研究设计、研究质量、研究结果一致性和证据直接性的情况下，在多大程度上能够确信遵守推荐意见利大于弊[3]。

1.3 GRADE与其他分级系统的比较

GRADE系统与其他分级系统相比，具有很多优势，虽然其他分级系统也具备其中一些优势但都没有GRADE系统全面。如，由一个具有广泛代表性的国际指南制定小组制定；明确界定了证据质量和推荐强度；清楚评价了不同治疗方案的重要结果；对不同级别证据升级与降级有明确、综合的判定标准；明确承认价值判断和意愿（价值判断是指个人对具体健康状况表现出的愿望和喜好）；就推荐意见强弱，分别从临床医师、患者、政策制定者角度作了明确实用的诠释等[4]，详见表1。

1.4 GRADE对证据质量分级的方法

表1 GRADE与其他分级系统的比较[5]Tab 1 Comparison of GRADE and other classification system

为达到透明和简化的目标，GRADE系统将证据质量分为高、中、低、极低4级，详见表2。

表2 GRADE证据等级表[6]Tab 2 Evidence levels of GRADE

对系统评价而言，证据质量反映了评估正确的可信程度。GRADE证据质量分级方法中，无严重缺陷的随机对照试验为高质量证据，无突出优势或有严重缺陷的观察性研究属于低质量证据。可降低证据质量的因素包括:研究局限性、结果不一致、间接证据、精确度不够、发表偏倚；可提高证据质量的因素包括:效果值（Effect）很大、降低已证明效果的合理混杂因素、剂量-效应关系梯度[6]。

1.5 GRADE对推荐分级的方法

GRADE系统将推荐意见分为“强”与“弱”2级，详见表3。

表3 GRADE推荐意见等级表Tab 3 Recommend advice levels of GRADE

决定推荐强度的因素包括:在充分权衡不同治疗方案收益风险基础上的利弊权衡；证据质量；价值和偏好的不确定或多变性；成本[7]。

高质量证据不一定意味着强推荐，低质量证据反倒可以是强推荐。GRADE方法简单明了地整合了证据质量和推荐强度的分级系统，方便了专家、患者、临床医师及政策制定者的使用。其对证据质量和推荐强度详尽、明确的区分标准有助于指南和推荐的使用更加透明化。

1.6 GRADE方法目前使用情况

GRADE方法是在总结其他证据分级系统的缺陷基础上发展起来的，弥补了其他系统的一些关键缺陷，因此受到全球越来越多的组织关注。GRADE系统已被59个组织广泛采纳，包括:WHO、美国内分泌协会、美国胸内科医师协会、Up To Date（一个在北美广泛使用的电子医书，www.uptodate.com）及Cochrane协作网等[8]。GRADE系统的普及说明其方法学严谨、使用方便已得到国际认可。

2 GRADE评价的基本方法

2003年，WHO将GRADE方法引入《WHO指南制定手册》，该手册是用来指导各种与卫生干预措施有关的指南的制定，在该手册中详细介绍了GRADE的基本方法[8]。

2.1 使用GRADE方法之前的准备工作

准备由系统评价信息形成的证据表；使用证据表中的信息作为判断基础；记录对表中内容的任何分歧与评价。

2.2 每个研究结果的证据质量

每个研究结果的证据质量分级详见表4（影响证据质量的因素参考本文“1.4”项）。

表4 各主要研究结果的证据质量Tab 4 Evidence qualities of main studies

2.3 研究结果的相对重要性

总结每个研究结果以及结果对证据表中最重要问题制定决策的相对重要性，给相对重要性打分，以9分制表示。根据分数来判断研究结果对最重要问题制定决策的相对重要性，详见表5。

表5 研究结果对证据表中最重要问题制定决策的相对重要性Tab 5 Importance of study results to the decision of important problems

2.4 关键结果证据的总体质量

关键结果证据的总体质量应基于各研究结果中最低质量证据，而最低质量证据对制定决策也是至关重要的。

2.5 平衡利弊，形成推荐和建议

权衡关键结果和其他重要结果之间的利弊平衡点，形成推荐结论:强推荐或弱推荐。推荐结论应考虑以下因素:权衡利弊，包括成本、关键结果的证据质量、在具体情况下把证据转变为可以使用不同治疗方案的规则、使用不同治疗方案基线风险的不确定性。最后，说明关于证据表的评论与建议。

3 GRADE方法在WHO基本药物遴选中的应用情况——以审查金刚烷胺与金刚乙胺调入申请为例

2006年，由于迫切地需要一个指南来应对人类感染禽流感病例数的不断上升，WHO根据《WHO指南制定手册》GRADE方法成功制定了《人类感染禽流感药物应对快速建议指南》[9]（以下简称“指南”）。2009年，WHO召开第17届基本药物遴选与使用专家委员会，会议内容之一是审查将金刚烷胺与金刚乙胺调入WHO基本药物示范目录申请。该申请提供了金刚烷胺与金刚乙胺根据GRADE方法以及“指南”中研究更新的全面证据总结，临床证据主要是基于Jefferson[1]于2006年发表的系统评价研究论文。

委员会审查了申请材料中的证据总结，同时参考了指南中GRADE方法对禽流感药物的证据评价，并且综合考虑了证据质量、证据重要性、临床随机试验以及成本因素后，在WHO 958号技术报告中“6.4”项（抗病毒药物），给出了关于金刚烷胺与金刚乙胺调入WHO基本药物示范目录申请的审查结论:目前基本药物示范目录不加入任何抗病毒药物[1]。

那么，GRADE方法是如何对这2种药物进行评价的呢？下面就对评价具体过程进行简单介绍[10]。

3.1 文献检索策略

文献检索策略是用来确定治疗和预防任何流感的相关系统评价和卫生技术评估文献的检索方法。

由于是系统评价，在Cochrane图书馆（2006年第1期）中检索标题为流感的信息，在PubMed中检索标题包含流感与系统评价的信息。检索PubMed数据库中流感领域随机对照试验；检索文献的限制条件:出版日期为2005－2006年。利用PubMed检索，确定对抗H5N1禽流感病毒（其中H和N分别代表病毒表面的2种蛋白质）化合物的有效性体外试验和动物试验文献。每次检索使用术语“扎那米韦或奥塞米韦或金刚烷胺或金刚乙胺或干扰素或利巴韦林”以及“H5N1或禽流感病毒”。每次检索加入术语“体外”以确定每次检索中的体外研究，加入“动物”研究以确定动物试验研究。使用专业术语“H5N1”并限制在人类系列病例研究，可在PubMed检索到已出版的人类感染H5N1系列病例研究文献。在系列病例中选择数据最完整的文章以及无重复患者研究。所有论文参考文献进行细查以获得更多有关研究。

3.2 数据收集与选择

用系统评价总结来自于流感随机试验证据。提取所有重要结果的每个问题的数据，首先提取近期高质量评价，其次以同样问题其他高质量评价数据作为补充。使用GRADE方法以及GRADE软件（v1.12）来创建证据表，使用此方法，对于每一个重要结果证据质量评估都要考虑到研究设计，研究局限性，研究中证据连贯性、证据直接性以及评价精密度。如果结果的大部分证据来自于无严重研究局限性的试验，那么对于结果的总体评价也是无严重研究局限性的。

目前还没有针对感染H5N1疾病患者的临床试验，因此所有针对H5N1的试验证据都是间接的，也就是说这些证据是其他流感病毒的试验证据，因此这些试验证据应用于H5N1研究具有不确定因素，但这并不说明这些非H5N1流感试验证据是低质量的，而是说明这些非H5N1流感试验证据对于验证H5N1流感问题是低质量的。对于治疗发生的轻微不良反应也有一些证据直接性的不确定，因为不确定这些轻微不良反应是治疗发生的不良反应还是流感症状。

评价每个动物试验结果的证据质量依据以下3点:（1）该病毒致病性是否在模型中进行了测试；（2）统计方法是否充分；（3）是否可以说明重要效果。

在每个体外试验中提取关于病毒株、化合物名称、检测法、对照试验、抑制病毒复制效果、神经氨酸酶抑制作用效果以及研究结论信息。在每个动物试验中提取关于试验组与对照组的病毒株、动物模型、治疗方法、疗程、样本量、存活率结果、病毒滴度结果，抗药性测量方法以及研究结论信息。在人类感染H5N1系列病例中提取治疗、剂量、疗程、治疗数与未治疗数、治疗结果、地点以及系列病例的年份、作者评价与结论。

3.3 搜集证据

搜集最佳证据来说明H5N1治疗和预防的主要问题，例如金刚烷胺或金刚乙胺是否应该用于治疗或预防。

3.4 GRADE证据质量分级方法

证据质量分级方法按照本文“1.4”项的内容进行。证据分级将考虑以下主要因素:研究设计，进行研究的精确性以及如何很好的应用患者、干预措施、结果、对照组证据。其他重要因素还包括数据是否是稀疏或不精确，是否有潜在偏差报告。

3.5 确定重要临床结果

感染H5N1患者治疗评估的重要临床试验结果为死亡率、住院持续时间、降低下呼吸道并发症、耐药性和严重不良反应发生率。所有临床试验结果都总结在证据表中。

3.6 鉴别结果的相对重要性

按照本文“2.3”项对重要结果的相对重要性进行鉴别。

3.7 总结证据表

将每个问题的H5N1病例报告、动物试验和体外研究以及那些可用的间接H5N1证据都总结到证据表中。金刚烷胺是否应该用于治疗成人流感的GRADE证据表详见表6。其他问题证据表与表6相似，在证据质量评价方面都考虑了研究样本数量、研究设计、研究局限、不一致、间接性、不精确以及其他因素，在结果总结方面也都包括患者数量、相对效果值与绝对效果值（相对效果值是指与阳性药物比较时，估计治疗发生有利事件可能性以及治疗给患者造成伤害可能性的效果值；绝对效果值是指与安慰剂比较时，估计治疗发生有利事件可能性以及治疗给患者造成伤害可能性的效果值）。所有关于金刚烷胺与金刚乙胺治疗与预防问题的证据质量与证据重要性详见表7。

表6 金刚烷胺是否应该用于治疗成人流感的证据表[11]Tab 6 Evidence of amantadine for adult influenza

表7 各个重要问题证据质量与证据重要性总结[11]Tab 7 Quality and importance of evidences of important problems

3.8 推荐与结论

关于金刚烷胺与金刚乙胺的具体推荐分为两部分:H5N1的治疗推荐与H5N1的预防推荐。具体推荐应考虑证据质量、收益、风险、负担、成本、价值判断以及喜好等因素。金刚烷胺与金刚乙胺的治疗与预防成本证据很少，因此主要考虑的成本因素是抗病毒药物购买成本。推荐强度分级按照本文“2.5”项描述的进行。

GRADE对金刚烷胺与金刚乙胺进行证据质量与推荐强度分级之后，委员会综合考虑了证据质量、证据重要性、临床随机试验、成本这些因素后形成了最终结论:目前基本药物示范目录不加入任何抗病毒药物，然而委员会通过了一项紧急会议机制提议:当流感大范围流行时，应该使用一种或多种抗病毒药物（包括儿童抗病毒药物）[1]。金刚烷胺与金刚乙胺治疗与预防禽流感H5N1的建议详见表8。

表8 金刚烷胺与金刚乙胺治疗与预防禽流感H5N1的建议[12]Tab 8 Suggestions on prevention and treatment of bird flu H5N1 with amantadine and rimantadine

由表8可知，当使用神经氨酸酶抑制剂有效时，不推荐金刚烷胺或金刚乙胺单一疗法。虽然单一疗法可能有临床益处，但单一疗法与迅速出现高发耐药性有关，全球大多数H3N2甲型流感病毒以及一些H1N1甲型流感病毒已显示了耐药性。另外，许多H5N1甲型流感病毒显示了天然耐药性。

4 结论

GRADE提供了明确、全面的分级和总结方法，对证据质量和推荐强度详尽、明确的区分标准有助于指南和推荐的使用更加透明化。WHO将GRADE运用到基本药物遴选与评价之中，仅仅只是基本药物遴选的开始。但从本文可以看出GRADE方法满足了其遴选原则中对安全性、有效性、经济性方面的考虑。GRADE方法不但可作为有效的基本药物遴选工具，而且其系统、透明的特点使基本药物评价进行检验和讨论成为可能。

目前，我国虽然强调了采用循证方法对基本药物进行遴选，但某些药物调入、调出证据不足，高质量证据是遴选基本药物的技术核心和决策依据。笔者认为，参考WHO与国内、外相关技术和信息资源，学习并且借鉴GRADE方法，检索相关药物质量、安全性、有效性和比较成本效果的最佳可获得证据，可作为基本药物遴选的决策依据，从而推动我国基本药物遴选工作顺利地向前发展。

[1]WHO.The use of essential drugs:Report of the WHO Expert Committee，2009（WHO Technical Report Series 958）[M].Geneva:World Health Organization，2009:8-32.

[2]GRADE working group.Introduction.Grading the quality of evidence and the strength of recommendations[EB/OL].http://www.gradeworkinggroup.org/intro.htm.2006-01.2011-05-20.

[3]GRADE working group.FAQ[EB/OL].http://www.gradeworkinggroup.org/_CN/FAQ/index.htm.2007-02.2011-05-20.

[4]Guyatt GH，Oxman AD，Vist GE，et al.GRADE:an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations[J].BMJ，2008，336（7651）:924.

[5]GRADE working group.FAQ.How GRADE compares to othersystems[EB/OL].http://www.gradeworkinggroup.org/FAQ/gradecomp.htm.2008-03.2011-05-20.

[6]Guyatt GH，Oxman AD，Vist GE，et al.GRADE:what is“quality of evidence”and why is it important to clinicians?[J].BMJ，2008，336（7652）:996.

[7]Guyatt GH，Oxman AD，Vist GE，et al.Going from evidence to recommendations[J].BMJ，2008，336（7652）:1049.

[8]WHO.Guidelines for Development of WHO Guidelines[R].Geneva:World Health Organization，2003:18-19.

[9]GRADE working group.Organizations.Organizations that have endorsed or that are using GRADE＊[EB/OL].http://www.gradeworkinggroup.org/society/index.htm.2009-07.2011-05-20.

[10]WHO.Rapid Advice Guidelines on pharmacological management of humans infected with avian influenza A（H5N1）virus[R].World Health Organization，2006:5，Ann3-7.

[11]WHO.Evidence-based Tables Provided to WHO Guidelines Panel in June 2009:WHO Rapid Advice Guidelines on Pharmacological Management of Influenza Virus[M].Geneva:World Health Organization，2009:56-75.

[12]WHO.Proposal for The Inclusion of Amantadine and Rimantadine in The World Health Organisation Model List of Essential Medicines:17th Expert Committee on the Selection and Use of Essential Medicines[M].Geneva:World Health Organization，2009:5-6.