阿托伐他汀钙对慢性心力衰竭患者血浆内皮素及心功能的影响

盛骏骎 蒋世峰 毛旭东

内皮素(ET)是迄今为止体内已知的最强大的血管收缩物质。近年来研究证明，ET的异常增高在心力衰竭(HF)的发生发展中起着重要作用，参与了HF的病理生理过程，且能反映心功能的可持续状态，可作为判断HF疗效及预后的指标。阿托伐他汀钙能抑制肥大细胞表面积的增大，又能抑制心肌细胞蛋白合成的增加，而且对其特征性生化指标心钠肽(ANP)和脑钠肽(BNP)的改变亦具有明显调控作用［1］。但是，阿托伐他汀钙在临床上对慢性HF患者的治疗作用如何尚缺乏大量临床资料。本文选择我院2009年1月至2009年9月住院的慢性缺血性HF患者，观察阿托伐他汀钙对心脏舒张功能的作用和对ET-1的影响，探讨阿托伐他汀钙能否通过降低血浆ET-1浓度达到改善HF患者心功能的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究入选HF患者共98例，均为2009年1月至2009年9月我院收治的住院患者，其中男59例，女39例;年龄53～85岁，平均 (69.7±10.5)岁。冠心病46例，扩张型心肌病11例，高血压病33例，风湿性心脏病8例。按纽约心脏病学会(NYHA)的心功能分级标准，本组病例均属Ⅱ～Ⅳ级，左室射血分数(LVEF)≤50%。剔除标准:(1)严重肝肾功能不全;(2)严重感染;(3)严重心动过缓，静息状态下心率＜50次/min;(4)静息状态下收缩压 ＜90 mmHg;(5)Ⅱ度以上房室传导阻滞;(6)糖尿病;(7)慢性阻塞性肺疾病;(8)有心肌梗死病史者;(9)对阿托伐他汀钙过敏或不耐受者;(10)甲状腺功能减退者;(11)恶性病变者;(12)已有神经肌肉病变者;(13)孕妇及哺乳者。正常组30例，其中男17例，女13例，年龄52～77岁，平均 (65.3±9.4)岁，选自门诊健康查体者，均无心脏病、高血压、免疫系统疾病及感染性疾病，心功能均为NYHAⅠ级，LVEF≥50%。经统计学分析，组间心功能比较差异无显著性(P＞0.05)。

1.2 分组 98例患者被随机分为治疗组(49例)和对照组(49例)，治疗组男30例，女19例，年龄55～85岁，平均(72±10.2)岁，病程8月至11年，平均(4.5±2.2)年。对照组男29例，女20例，年龄53～84岁，平均(71±9.4)岁，病程1～12年，平均(4.5±2.7)年。2组均给予血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、利尿剂、地高辛和β受体阻滞剂。治疗组在此基础上加用阿托伐他汀钙(立普妥，美国辉瑞制药公司)20 mg晚饭后顿服，治疗12月。2组患者在年龄、性别构成比、心功能分级及血脂水平上无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 试验方法 (1)心功能评估按NYHA分级标准;(2)实验室检查:所有受试者治疗前及治疗1月、6月及12月后均取空腹静脉血，0.129 mol/L枸橼酸钠抗凝，3000 r/min离心10 min后分离并留取上层血浆，置－80℃冻存。采用放射免疫法测定血浆ET-1水平。(3)心脏彩超测定:采用美国Acuson公司产Scquia256型彩色多普勒超声显像仪测定左室功能指标。在治疗前、治疗后1月及12月分别测定左室舒张末内径和LVEF，所有数据由同一名医师测量并记录。

1.4 统计学分析 计数资料比较采用卡方检验，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验和方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 心功能、LVEF与血浆ET-1水平相关性 治疗组的ET-1和LVEF水平均较正常组明显增高(P＜0.05或P＜0.01);心功能Ⅳ级者的ET-1水平较心功能Ⅱ级和Ⅲ级者增高明显(P＜0.01);LVEF＜30%者ET-1水平较 LVEF 30%～50%者明显升高(P＜0.01)。见表1。

表1 血浆ET-1水平与心功能、LVEF的关系(±s)

表1 血浆ET-1水平与心功能、LVEF的关系(±s)

注:与正常组比较，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;HF组中与Ⅳ级比较，△△P＜0.01;HF组中与LVEF＜30%比较，##P＜0.01

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2.2 治疗12月后治疗组血浆ET-1、TC、TG、LDL-C及ET-1水平明显降低，有统计学差异(P＜0.01)。见表2。

表2 治疗组治疗前后血脂及ET-1水平比较(±s，n=49)

表2 治疗组治疗前后血脂及ET-1水平比较(±s，n=49)

注:与用药前比较，＊＊P＜0.01

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2.3 治疗组与对照组治疗前左室收缩末期内径、左室舒张末期内径、LVEF、心排出量比较无显著性差异。治疗12月后治疗组左室收缩末期内径明显减小(P＜0.01)，左室舒张末期内径、LVEF、心排出量较治疗前明显增加(P均＜0.01)，与对照组比较差异也均有统计学意义(P均＜0.01)。见表3。

2.4 不良反应 服药1月、6月及12月后复查血尿常规、血糖、血肌酐、尿素氮、肌酸激酶，2组均未见异常改变。治疗组中2例患者谷氨酸氨基转移酶稍有升高，疗程结束后恢复正常，均未中断治疗。

表3 2组治疗前后超声心动图比较(±s，n=49)

表3 2组治疗前后超声心动图比较(±s，n=49)

注:与治疗前比较，＊＊P＜0.01;与对照组比较，△△P＜0.01

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3 讨论

ET-1是日本学者1988年从猪的主动脉内皮细胞分离纯化出来的由21个氨基酸组成的血管活性肽，是迄今为止作用最强，最持久的缩血管物质之一［2］，参与心肌缺血、高血压等疾病的病理生理过程。ET-1除了血管收缩作用外，还能刺激心肌收缩，调节血管活性物质，刺激平滑肌细胞增殖。ET-1还能够促血管平滑肌细胞有丝分裂，可能在血管疾病的发展中起作用。内皮功能失调是促进心血管疾病发展的一个主要因子。在缺血、缺氧、毒素、应激、血管壁损伤等因素作用下，ET-1分泌增加，其具有显著的收缩血管作用，影响心功能。Giannessi等［3］发现 HF患者血浆ET-1浓度明显升高。国外亦有研究发现，轻型或无明显症状的HF患者，血浆ET-1即已升高，并且随着病情的发展其升高愈显著，与病变程度相关，而不与病因相关。

本研究结果表明，HF患者血浆ET浓度显著高于正常人。心功能越差ET-1升高越明显。由于HF时患者血管内皮结构及功能均受到损害，自分泌舒血管物质的能力下降，相反缩血管肽ET的释放增多。血管内皮细胞分泌的多种血管活性物质的量变，可能与HF的程度有关。本研究结果显示HF患者ET-1水平显著高于正常组，而且不同心功能分级HF患者ET-1水平表现出明显的差异，心功能Ⅳ级患者ET-1水平增高最显著，心功能Ⅲ级次之，心功能Ⅱ级的患者最低。这一结果提示HF患者血浆ET水平与HF患者的严重程度密切相关，表明HF患者ET-1水平增高可作为判断HF病情的指标之一。

目前认为自分泌和(或)旁分泌的ET可能通过以下几种机制参与了HF的病理过程:(1)ET对心肌细胞有直接毒性作用［4］，HF时心肌产生ET增加，从而促进HF进展;(2)ET对心肌细胞有强力的致肥厚作用，其丝裂原作用促使心肌细胞发生非适应性肥大，引起心室重构;(3)ET长期刺激HF心肌收缩，增加能量消耗，加重HF;(4)ET可致室性心律失常［5］。此外，HF患者的ET增加还可激活神经体液机制，使血管收缩和外周阻力增加，促进HF的加重，同时肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活使血管紧张素Ⅱ增加，促使ET释放增加，形成恶性循环。综上所述，血浆ET-1水平可用于心功能的评估，能较好地反映心脏负荷的变化及泵血功能的改变，可作为评估心功能的生化指标之一。

Ergul等［6］发现HF患者心肌组织中前体大分子ET和ET转换酶较正常心肌组织分别高出3～4倍。这说明HF这一病理生理过程本身对内皮功能造成了一定损害，这一结果为临床寻求和利用保护内皮药物治疗HF提供了理论依据［7］。研究表明选择性和非选择性ET-1受体拮抗剂对HF的治疗均是有效的［8］。

近年来，人们越来越关注他汀类药物对慢性HF的有益作用。已有证据显示，他汀治疗可显著降低HF患者的病死率和因HF的住院率［9］，他汀治疗亦可降低HF患者的2年病死率［10］。因此，他汀类药物，除了具有调脂作用之外，其保护血管内皮的作用日益受到重视。他汀类药物具有上调NO合成酶，抑制内皮细胞和巨噬细胞释放黏附分子、炎症相关因子和增殖因子等作用。临床研究也证实，他汀类药物能显著改善动脉顺应性，减轻左心室肥厚的作用，还有利于高血压患者的血压控制，有独立于降低胆固醇之外的协助降压和改善动脉血管弹性的作用。本研究发现，使用他汀类药物后，ET-1明显降低，进一步说明他汀类药物是具有保护血管内皮的作用。其可能的机制是降低ET-1的水平，保护血管内皮达到改善心功能的目的。

［1］夏思良，周建松，郭振峰，等.老年慢性心力衰竭患者血浆脑钠肽前体与左室功能研究［J］.实用老年医学，2009，23(1):42-44.

［2］谈世进，郭慧峰，陆燕.丹参多酚酸盐对老年不稳定型心绞痛患者内皮功能的影响［J］.实用老年医学，2009，23(2):126-128.

［3］Giannessi D，Del Ry S，Vitale RL.The role of endothelins and their receptors in heart failure［J］.Pharmacol Res，2001，43(2):111-126.

［4］Piepho RW.Overview of the angiotensin-converting-enzymeinhibitors［J］.Am J Health Syst Pharm，2000，57(Suppl 1):S3-S7.

［5］Eryonucu B，KoldasL，Ayan F，et al.Comparison of the first dose response of fosinopril and captopril in congestive heart failure:a randomized，double-blind，placebo controlled study［J］.Jpn Heart J，2001，42(2):185-191.

［6］Ergul A，Grubbs AL，Zhang Y，et al.Selective upregulation of endothelin converting enzyme-1a in the human failing heart［J］.J Card Fail，2000，6(4):314-320.

［7］梁红霞，路雪芹.充血性心力衰竭患者血管内皮功能的变化［J］.第四军医大学学报，2004，25(7):647.

［8］Ergul A.Endothelin-1 and endothelin receptor antagonists as potential cardiovascular therapeutic agents［J］.Pharmacotherapy，2002，22(1):54-65.

［9］Go AS，Lee WY，Yang J，et al.Statin therapy and risks for death and hospitalization in chronic heart filure［J］.JAMA，2006，296(17):2105-2111.

［10］Goldberger JJ，Subacius H，Schaechter A，et al.Effects of statin therapy on arrhythmic events and survival in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy［J］.J Am Coll Cardiol，2006，48(6):1228-1233.