复方丹参滴丸治疗冠心病阿司匹林抵抗214例临床疗效观察

孙根义 张 颖 吴 畏 刘 婷

(天津市胸科医院，天津市和平区西安道93号，300051)

阿司匹林已广泛用于缺血性心脑血管疾病的预防和治疗，其明确的抗血小板聚集作用可使高危患者的心肌梗死、心源性卒中、脑卒中危险性降低23%。但是，常规服用阿司匹林患者，并非都可获益，仍有一定数量的缺血性心脑血管事件发生，即表现为“阿司匹林抵抗”(Aspirin Resistance，AR)。AR发生率在不同文献中报道为5.5% ～61%［1］，对AR的认识存在分歧，但是其导致的后果确实会危及患者的健康和生命。因此，近年来，对AR临床治疗成为防治缺血性心脑血管病的课题之一。我们筛选冠心病AR患者，联合服用复方丹参滴丸，观测联合用药前后血小板聚集率，探讨复方丹参滴丸对AR的临床疗效和机制。

1 资料

1.1 研究对象 天津市胸科医院心内科门诊和住院冠心病患者。

1.2 入选标准 临床诊断冠心病患者(心绞痛、陈旧心肌梗死)口服阿司匹林75～300mg/日，超过1周者。吸烟者取血前戒烟5日以上。入选前检验血常规、肝、肾功能。

1.3 排除标准 1)血液病、出血性疾病出血倾向者;2)血小板计数＞450×109/L或＜100×109/L，血红蛋白＜90g/L;3)近4周外伤、手术史;4)近4周使用其他抗血小板药，抗凝药和非甾体抗类药物者;5)肝、肾功能异常者;6)阿司匹林过敏或禁忌症者。

2 方法

2.1 仪器与试剂 R540型血小板聚集仪(美国)，台式高速离心机TGL 16G(美国)，低温离心机Beckman J-6B(美国)，(Chrono-10g Dade Behring公司)，花生四烯酸(AA)0.5mmol/L，二磷酸腺苷(ADP)10mmol/L。

2.2 患者空腹静息状态，抽取肘静脉3.6mL，加入含3.18%柠檬酸钠0.3mL的真空采血管，1000r/min，离心10min，提取富血小板血浆;3000r/min，离心20min，提取贫血小板血浆，以贫血小板血浆做空白对照，AA和ADP为诱导剂，测血小板聚集率，以百分率表示。

2.3 阿司匹林抵抗判定标准 阿司匹林抵抗AA诱导血小板聚集率≥20%，ADP诱导血小板聚集率≥70%。阿司匹林半抵抗(Aspirin Semi-resistance，ASR)仅符合AR条件之一者。阿司匹林敏感(Aspirin Sensitive，AS)AA诱导血小板聚集率＜20%，ADP诱导血小板聚集率＜70%。

2.4 选AR和ASR患者，在口服阿司匹林基础上，加服复方丹参滴丸10粒，每日3次，2周后复查血小板聚集率及血常规、肝、肾功能。复方丹参滴丸为天津天士力医药有限公司生产。

2.5 疗效判定 显效:服药后，血小板聚集率达AS标准。有效:服药后，血小板聚集率下降≥20%，但未达AS标准。无效:服药后，血小板聚集率未达上述标准。有效率:［显效 +有效(例)/显效 +有效 +无效(例)］×100%。

2.6 统计学方法 应用SPSS1.0软件进行统计处理，计量资料以¯x±s表示，采用t检验。

3 结果

入选冠心病患者828例，男448例，女380例，年龄40～89(61±11.18)岁。其中，心绞痛566例，陈旧性心肌梗死262例。从828例中，筛选AR患者43例(5.19%)，ASR 患者171例(20.70%)，AR+ASR 患者214例(25.89%)。

AR组，ASR组和AR+ASR组患者AA诱导血小板聚集率和ADP诱导血小板聚集率显著高于AS组(表1)。阿司匹林联合复方丹参滴丸治疗2周后，214例AR或ASR患者中，103例血小板聚集率达到AS水平(48.13%)，42例血小板聚集率下降≥20%，但未达到AS标准。69例患者未达到上述标准(32.24%)。有效率为67.76%(表2)。

阿司匹林联合复方丹参滴丸治疗患者，未见过敏反应，血常规、肝、肾功能于治疗前后无明显改变。6例患者上腹不适感，其中，3例在继续服药过程中自行缓解，3例加服质子泵抑制剂2～4周缓解。

表1 各组患者血小板聚集率

表2 复方丹参滴丸对AR、ASR疗效

4 讨论

阿司匹林通过使环氧化酶(Cyclooxygen-ase，COX)失活而发挥抗血小板效应，COX是花生四烯酸生成血栓素(ThromBoxaneA2，TXA2)和前列腺素 H2(ProstaglandinH2，PGH2)合成过程中的限速酶。阿司匹林主要通过使COX-1失活而抑制TXA2合成，抗血小板聚集。对于AR产生机制的研究，结论和观点不一。大致有以下方面:血小板激活的替代途径，如COX-2在病理情况下被细胞因子诱导激活、患者对ADP敏感;阿司匹林对TXA2生物合成不敏感;同服药物的相互作用以及阿司匹林剂量不足等。但是，上述机制均不能单独解释临床AR现象。因此，研究AR机制的同时，探讨AR的治疗对于防治缺血性心脑血管疾病具有显著临床意义。

复方丹参滴丸由丹参、三七、冰片组成;近年来研究表明其具有抑制血小板聚集作用。本文资料显示AR、ASR患者联合服用阿司匹林和复方丹参滴丸，67.76%患者血小板聚集率下降。其中48.13%达AS水平。复方丹参滴丸主要成分为丹参素、丹酚酸B、三七皂苷R1等，具有活血化瘀、抗血小板聚集、抗自由基和稳定血管内皮等作用，各成分间具有协同作用。有关其抗血小板聚集作用的基础和临床研究表明:1)阿司匹林+复方丹参滴丸治疗组较阿司匹林治疗组TXB2水平明显减低［2］，反映其抑制TXA2的生成。2)复方丹参滴丸抑制血小板内磷酸二脂酶活性;使环磷酸腺苷(CAMP)增加。3)GMP-140在血栓形成过程中起始动作用，使血小板与中性粒细胞粘附、聚集。文献中用复方丹参滴丸治疗42例不稳定性心绞痛，4周后血浆α-膜颗粒蛋白(GMP-140)水平明显下降［3］。4)复方丹参滴丸可明显增加家兔血小板细胞膜流动性，降低其微黏度。5)蛋白激酶B(PKB)是丝氨酸/苏氨酸类蛋白激酶，在血小板聚集中起重要作用，口服复方丹参滴丸可使不稳定性心绞痛患者血小板胞膜PKB活性明显下降［4］。

本文结果显示复方丹参滴丸对阿司匹林抵抗具有一定疗效，机制可能与其多靶点作用和上述抑制血小板集聚多个环节有关，值得进一步研究探讨。

［1］Graeme J Hankey，John W Eikelboom.Aspirin Resistance.Lancet，2006，367:606.

［2］郭春梅，吕吉元，范春雨，等.复方丹参滴丸协同阿司匹林对冠心病患者血小板聚集功能的影响.中西医结合心脑血管杂志，2008，6(9):9001.

［3］熊攀，周莉.复方丹参滴丸对不稳定型心绞痛患者血浆内皮素和血小板α-膜颗粒蛋白的影响.中国中西区结合心脑血管病杂志，2009，7(5):510.

［4］刘培良，沈菀真，靖涛，等.复方丹参滴丸对老年ACS患者血小板聚集功能及PKB活性度变化影响.中国新药杂志，2009，18(10):901.