多囊卵巢综合征与糖耐量异常的关系探讨*

西安市第四医院生殖医学中心(西安 710004) 王 颖 韩 曦 王礻韦驰 王蕴颖 张 平

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种与多基因遗传有关的[1]、常见妇科内分泌紊乱性疾病,其患病率高达5%～10%[2]。目前多数研究报道 PCOS患者不仅表现有月经紊乱(月经周期延长、闭经、月经量增多等)、多毛、胰岛素抵抗等临床症状,其高血压、代谢综合征、糖耐量降低、糖尿病及心血管疾病的发病风险显著升高。本研究主要探讨与 PCOS与糖耐量异常(AGT)之间的关系。

资料与方法

1 一般资料 选取 2007年 10月至 2010年 12月就诊于西安市第四医院生殖医学中心及妇科门诊确诊的育龄期 PCOS患者 333例,年龄 20～ 45岁,平均27.39±3.38岁。所有研究对象近 3个月均未服用口服避孕药、激素类药物。

2 PCOS的诊断标准 2003年欧洲人类生殖和胚胎与美国生殖医学学会(ESHRE/ASRM)制定的“鹿特丹标准”。 ESHRE/ASRM标准,即:①稀发性排卵或无排卵;②高雄激素的临床表现和(或)高雄激素血症;③卵巢多囊性改变:一侧或双侧卵巢直径 2～9mm,卵泡数目≥ 12个 ,和 (或 )卵巢体积≥ 10ml,上述3项中符合任意两项,并排除先天性肾上腺皮质增生、Cushing综合征及其他分泌雄激素的肿瘤等其他高雄激素病因。

3 方 法 ①所有患者均进行身高、体重的测定,其测定方法如下:身高(m)测定要求患者赤足直立,精确至 0.01;体重(kg)测定使用电子秤,精确至 0.1。根据身高及体重计算体重指数(BMI):BM I(kg/m2)=体重(kg)/身高2(m2)。②性激素测定:所有研究对象于月经周期第 2～3d(闭经 3个月及以上者无月经周期限制),8～ 10Am采取周静脉血,用酶联荧光免疫分析法测定卵泡刺激素(FSH)(U/L)、黄体生成素(LH)(U/L)、血清泌乳素 (PRL)(nmol/L)、雌二醇(E2)(pmol/L)和睾酮(T)。③糖耐量的测定:所有患者于空腹 12h以上,晨 8时抽取外周静脉血测定空腹血糖(FPG)及空腹胰岛素(Fins)。分别于服用 75g葡萄糖粉 30min、60min、120min、180min抽取外周静脉,用时间分别荧光免疫分析法进行血糖及同步胰岛素的测定。同时根据 FPG及 Fins计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR):HOMA-IR=FPG× Fins/22.5。

4 糖耐量异常的诊断标准 空腹血糖异常(IFG):FPG在 6.1～7.0nmol/L之间。糖耐量受损(IGT):2h血糖在 7.8～ 11.1nmol/L之间。 糖尿病(DM):2h血糖≥11.1nmol/L。糖耐量异常包括糖耐量受损及糖尿病。

5 统计学方法 所得的数据采用 SPSS16.0软件进行统计学分析。计量资料首先行正态性检验,符合正态分布的两组均数比较采用 t检验,数据采用s)描述;非正态分布的检验采用两独立样本的秩和检验,资料以(QR)表示;而两组之间率的比较则采用卡方检验。用受试者工作特征(ROC)曲线下面积分析各指标对 IR评估的准确性,其中约登指数最大者作为LAP诊断 IR的最佳切割点。 P＜0.05表示差异有统计学意义。

结 果

1 PCOS患者 NGT及 IFG的患病率 见表 1。在 333例育龄期 PCOS患者中,31例有糖耐量的异常,所占比例约为 9.31%(31/333);其中 IGT及 DM的患病率分别是 6.91%和 2.42%。按照亚太地区肥胖及防治定义,将 PCOS患者分为正常及低体重组(BMI＜23kg/m2)及超重及肥胖组(BMI≥23kg/m2)。 AGT在超重及肥胖组的患病率为 19.26(26/135),而正常及低体重组仅为 2.53%(5/198),差异具有统计学意义(P ＜0.05)。

表1 各 BMI组 PCOS患者 AGT患病率的比较

2 PCOS患者的基本特征 见表 2。与 NGT组PCOS患者相比 ,AGT组 BM I、 FPG、 Fins、 2h血糖、2h胰岛素及 HOMA-IR显著升高,差异具有统计学意义(P ＜0.05)。

表2 各组 PCOS患者的比较

3 PCOS患者 AGT患病的影响因素 将BMI、HOM A-IR及 T进行四分位数划分可见:随着BMI及 HOMA-IR升高,AGT患病率显著上升(P＜0.05)。其中 BM I上四分位数至下四分位数 AGT的患病率分别是 3.61%(3/83)、1.15%(1/87)、11.25%(9/80)和 21.69%(18/83)。 BM I上四位数 AGT发病率为下四位数的 6倍;HOM A-IR上四分位数至下四分位数 AGT的患病率分别是 2.41%(2/83)、3.57%(3/84)、7.23%(6/83)和 24.1%(20/83),HOMA-IR上四位数 AGT发病率为下四位数的 10倍。另外,AGT患病率随着 T浓度的升高呈上升趋势,但是差异无统计学意义(P＞0.05)。 T上四分位数至下四分位数 AGT的患病率分别是 7.04%%(5/71)、6.82%(6/88)、 12.2%(10/82)和 11.63%(10/86),T上四位数 AGT发病率为下四位数的 1.7倍。

4 FPG对 AGT预测的敏感性及特异性 以FPG为测定变量,AGT为状态变量绘制的 ROC曲线,并计算曲线下面积,结果见附图。ROC曲线下面积为 0.81(95%CI 0.73-0.90)(P ＜0.001)。当 FPG取值为 6.1nmol/L时,灵敏度、特异度、阳性预测值及阴性预测值分别是 29.03%、99.34%、81.82%及 93.17%。而当 FPG为 4.7 nmol/L时诊断价值最大,其灵敏度、特异度、阳性预测值及阴性预测值分别是 64.52%、81.13%、25.97%及 95.70%。

附图 PCOS患者 FPG评估 AGT的 ROC曲线图

讨 论

1 PCOS患者 AGT的患病率 现多数研究表明与同年龄正常女性相比,PCOS患者 IGT或 DM发病率是其的 2～ 7倍。 Weerakiet等[3]报道 45%PCOS患者有糖耐量的异常,其中 IGT及 DM的患病率分别为35%和 10%。而在本研究中育龄期 PCOS患者 AGT的患病率为 9.31%,其中 IGT及 DM的患病率分别是 6.91%和 2.42%。这较欧美国家的报道略低。研究结果的差异性可能与以下因素有关:①PCOS诊断标准:在 2003年 ESHRE/ASRM标准颁布前,各国学者在 PCOS诊断问题上一直存在争议,因此各研究PCOS纳入标准存在差异;②研究对象的选择:目前多数均为小样本量研究,这使结果有一定的局限性;③最后,东西方文化背景、饮食及生活习惯的不同也对研究结果有一定的影响。

2 PCOS患者 AGT发病的影响因素 ①胰岛素抵抗:目前多数研究表明 PCOS患者 IGT及 DM的发病是胰岛素抵抗(IR)及胰岛β细胞功能失调共同作用的结果。PCOS患者胰岛素敏感性下降,反射性引起胰岛β细胞代偿性分泌增加,以维持正常的血糖浓度。但是长期的高胰岛素血症的作用下,胰岛β细胞功能逐渐衰竭,胰岛素分泌减少,最终发生 IGT或 DM。AGT组 PCOS患者 Fins、2h-胰岛素浓度及 HOMAIR分别为 10.86± 7.44、 93.87± 68.86及 3.04± 3.62,显著高于 NGT组的 6.83± 6.38,、45.36±69.94及 1.29±1.25,差异均具有显著性(P＜0.05)。同时在对 HOMA-IR进行四分位数划分后可见:上四分位数及下四分位数 AGT的患病率分别是 2.41%(2/83)、3.57%(3/84)、7.23%(6/83)和 24.1%(20/83),上四分位数为下四分位数的 10倍,差异具有显著性。这表明 IR在 IGT及 DM发病中占有重要地位。②肥胖:肥胖也是 PCOS患者罹患 AGT的危险因素之一。与NGT组相比,AGT,PCOS患者 BMI显著升高,差异具有统计学意义(P＜0.05)。同时,我们以 BMI为23kg/m2为切点将 PCOS患者分为两组,BMI＜23kg/m2组 AGT患病率仅为 2.53%,而 BMI≥23kg/m2组AGT的患病率为 19.26%,约为前者的 8倍。这与以往的研究结果相似,提示在肥胖的 PCOS患者中早期筛查 AGT尤为重要。③高雄激素血症:Weerakiet等[3]报道 AGT组 PCOS患者 T较 NGT组显著升高,经统计学分析具有显著性差异。这说明高雄激素在AGT的发病中有不可忽视的作用。PCOS患者雄激素抑制了肝脏及外周组织对胰岛素的清除及降解作用;同时也使胰岛素介导的葡萄糖摄取率下降,血糖不能充分利用,使空腹及餐后血糖升高,反射性使胰岛素分泌增加以维持正常的血糖浓度,引起暂时性高胰岛素血症。而在长期高胰岛素浓度负荷下,胰岛β细胞功能逐渐衰竭,胰岛素分泌减少,最终将引起 IGT或 DM的发病。但是,在本研究中 AGT组 PCOS患者 T为0.44± 0.18,略高于 NGT组的 0.42±0.24,但是差异无统计学意义(P＞0.05)。同时随着 T浓度的升高,AGT的患病率也呈上升趋势;但是上升幅度较小,上、下四分位数之间无显著性差异(P＞0.05)。研究结果差异性可能与中国 PCOS患者的发病特点有关。多数研究结果表示中国 PCOS患者高雄激素临床表现,如多毛、座疮及 T浓度均较欧美国家略低。另外,由于实验室条件的限制,我们测定的是总睾酮的浓度,而非游离睾酮,这可能对研究结果也有一定的影响。

3 FPG的预测价值 PCOS患者 AGT患病率显著升高,且呈年轻化趋势,因此在 PCOS患者中早期筛查 AGT尤为重要。但是 OGT T采血次数多、且花费较大,因此有学者提出能否采用 FPG替代 OGT T实验,作为 AGT的早期筛查指标呢?Bhattacharya等[4]报道若以 FPG≥6.1nmol/L作为 AGT筛查指标时,其灵敏度、特异度、阳性预测值及阴性预测值在青春期 PCOS患者中分别是 33%、98%、67%及 93%%;而在育龄期 PCOS患者中分别是 15%、98%、67%及83%。这表明无论是在青春期还是育龄期 PCOS患者中,若以 FPG作为 AGT的筛查指标时,将使 AGT的漏诊率大幅度提高。本研究也有相似的结果,以 FPG≥6.1nmol/L作为 AGT筛查指标,其灵敏度及特异度分别是 29.03%和 99.34%;阳性预测值及阴性预测值分别是 81.82%和 93.17%。另外,在以 FPG为测定变量,AGT为状态变量绘制的 ROC曲线中,当 FPG取值为 4.7nmol/L时,诊断价值最大,但是其灵敏度、特异度、阳性预测值及阴性预测值分别是 64.52%、81.13% 、25.97%和 95.7%。这一结果说明当以 FPG为 AGT的早期筛查指标时,AGT特异度将升高,但是灵敏度较低,这使 AGT的漏诊率大幅度升高。因此PCOS患者应早期行 OGTT实验,以尽早防治糖耐量受损、糖尿病等远期并发症,提高 PCOS患者的远期生活质量。

[1] Wang Lei,Wang Ying,Zhang Xiaoping.Common genetic variating in M TN R1B is associated with serum testosterone,glucose tolerance,and insulin secretion in polycystic ovary syndrome patients[J].American Society for Reproductive Medicine,Published by Elsevier lnc.2010,94:2486-2489.

[2] Azziz R,Woods KS,Reyna R,et al.The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population[J].Clin Endocrinol M etab,2004,89(6):2745-2749.

[3] Weerakiet S,Srisombut C,Bunnag P,et al.Prevalence of type2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in Asian women with polycystic ovary syndrome[J].Intem J Gynecol 0bstet,2001,75:177-84.

[4] BhattacharyaSM.Abnormal glucose tolerancein polycystic ovary syndrome[J].Obestet Gynaecol Res,2008,34(2):228-232.