通腑法治疗出血性中风急性期随机对照试验的 Meta分析*

李雪莹 指导 蔡业峰 广州中医药大学第二临床医学院 2010级硕士生(广州 510405)

近年来运用通腑法治疗出血性中风的临床研究的报道越来越多,本研究利用循证医学 Meta分析的方法,对国内发表的以通腑法为主治疗出血性中风急性期临床疗效的文献进行严格的方法学质量评价和Meta分析,以进一步评价通腑法治疗出血性中风急性期的临床疗效和安全性,并系统回顾与总结该类临床试验的研究质量和存在的问题。

研究对象 国内发表的以研究通腑法为主治疗出血性中风病临床疗效的随机对照文献。数据库:中国生物医学文献数据库(CBM,1979年～ 2009年 12月),中国学术期刊全文数据库(CNKI,1994年～ 2009年12月)和中文科技期刊全文数据库(VIP,1989年～2009年 12月)。检索年限:1989年～ 2009年。检索词包括:通腑、灌肠、卒中、脑出血、急性、疗效、治疗,并除外梗塞、针灸、康复。

纳入标准 ①诊断明确第一诊断为急性出血中风或急性脑出血,发病时间≤14d,有明确的中医病名诊断标准 (中风)和 /或西医诊断标准 (脑出血,除外外伤性所致的脑出血),并全部经 CT或 MR等影像学证实者。②研究类型为随机对照试验,按 Cochrane系统评价者手册的标准进行,即文中只要提到随机或对照二字便纳入。③组间均衡性较好,有可比性。④疗效评价标准符合全国第二或第四届脑血管病学术会议制定的脑卒中病人神经功能缺损程度评分标准或国家级中医药相关临床疗效评分标准。⑤治疗方法以通腑法为主,采用药物治疗。⑥病例资料完整。

排除标准 ①入选病例中混杂有脑梗塞的病人;②治疗方法不是以通腑法为主,或采用了药物配合针灸或其他影响药物疗效评定的治疗方法;③合并用药对疗效有明显影响者;④随机方法明显错误者;⑤病例资料不完整,或对脱落病例无详细记录者。

文献质量评价和资料提取 由两名评价员按Cochrane中心的文献质量评价 Jadad评分法,对纳入RCT文献进行随机化、盲法、随访 3部分内容的质量评分。每部分积分按标准划分为 0～2分,总积分为 0～7分。1～3分为低质量研究,4～7分为高质量研究。若有分歧,通过与第三方共同讨论解决。

资料提取包括研究的基本情况、样本量、干预特征及治疗结果。

研究方法 疗效指标的选择 ①有效率国内常用的为综合肌力、日常生活能力和症状改善几方面的复合指标,如痊愈、显效、进步、无变化、恶化、死亡等,一般分为 4～ 6级,而 Meta分析目前只能进行连续性变量和二分变量数据的合并分析,根据临床实际,我们将痊愈、显效、进步合并为有效,其余合并为无效;②血肿吸收疗效;③神经功能缺损程度计分。

Meta分析 采用 Cochrane国际协作组织提供的 Review Manager(RevMan Ver 4.2)软件进行。

统计学方法 二分变量的资料使用计算合并的OR值,计量资料采用 WMD法。根据临床上用药剂量的高低、不同的对照措施把各研究分为不同的临床亚组。然后进行统计学异质性检验,当试验结果同质性较好时(P＞0.05),采用固定效应模型合并效应量,反之用随机效应模型。

本研究中,以通腑法为主,采用的干预措施不全相同,可能对评价疗效带来影响,因此对合并不同方法的有效率作亚组分析。

采用漏斗图检验是否存在发表偏倚。试验间异质性采用卡方检验,P＞0.01,为研究间无统计学的异质性。

研究结果 文献的基本情况 国内共检索到随机对照试验 68篇。剔除不符合纳入标准的文献,最后符合的文献共 18篇,其中有 2篇内容雷同,只取 1篇,故共纳入 17篇文献。17篇文献中采用的诊断标准和疗效标准、试验设计均一致,因此将 17篇文献合并分析。按 Cochrane中心的文献质量 Jadad评分的 7分计分法,17篇文献均为 2分。17篇文献共纳入病人 1620例,治疗组 833例,对照组 787例,所有文献治疗前两组间在性别、年龄、病情轻重、病程等方面均无统计学意义。

治疗方法 对照组纳入的 17篇文献中对照组均采用基础治疗加对症处理,如降颅压、控制血压、防治感染,吸氧等;其它为不同的针对性用药,如脑血管扩张剂等。治疗组根据通腑法为主拟中药处方进行治疗,其中在对照组治疗基础上加用中药汤剂有 14篇,加用中药丸剂的有 2篇,加用中药颗粒剂的有 1篇,汤剂、丸剂、颗粒剂的组方思路一致,因此能合并分析。

数据的异质性检验 文献中记录活血通腑法治疗出血性中风急性期有效率的 9篇文献数据的异质性检验为χ2=5.37,P=0.72;化痰通腑法治疗的有效率2篇文献为χ2=0.1,P=0.78;活血化痰通腑法治疗的有效率 4篇文献为χ2=0.21,P=0.98;通腑法治疗的有效率 2篇文献为χ2=0.79,P=0.37;血肿吸收疗效的 3篇文献为χ2=0.47,P=0.79;神经功能缺损记分 7篇文献为χ2=6.59,P=0.25,均可认为无明显的异质性,适合进行 Meta分析。

Meta分析的结果 有效率 通腑法合并不同的方法治疗出血性中风急性期的疗效分析:见附表。效应值合并的结果见附图 1

附表 通腑法合并不同的方法治疗出血性中风急性期的疗效分析

血肿吸收疗效的分析 效应值合并的结果见附图2。纳入的 17篇文献中只有 8篇分别在疗效评价时报告了治疗前后血肿吸收情况的结果,其中 2篇是计量资料,7篇是计数资料,7篇计数资料中有 4篇未提及血肿吸收的标准,故剔除,利用余下的 3篇作分析。Meta分析结果显示:OR=3.82[95%CI:1.95,7.50],显著性检验 Z=3.90,P＜0.0001,统计学有显著性意义。

神经功能缺损记分的分析 效应值合并的结果见附图 3。纳入的 17篇文献中只有 6篇文献分别在疗效评价时分别报告了治疗前后神经功能缺损记分的结果。Meta分析结果显示:WMD合并=-3.72[95%CI:-4.62,-2.82],显著性检验 Z=8.10,P＜0.00001,统计学有显著性意义。

敏感性分析 Cochrane系统评价手册中对随机对照试验的质量分级是按照随机方案隐匿的质量来划分的,本研究纳入的临床试验对随机分配方案的隐匿均无描述,按此标准均属同级,故无法进行剔除低质量研究后的敏感性分析。

发表性偏倚的检测 发表性偏倚的检测见附图4。倒漏斗图显示两侧不对称,提示纳入的文献存在发表性偏倚,这可能与阴性结果的文章不易发表、纳入的文献研究的方法学质量低下有关。

附图1

附图2

附图3

附图4

结论和讨论

临床疗效 临床总有效率、血肿吸收疗效及神经功能缺损评分比较的 Meta分析结果均显示通腑法治疗出血性中风急性期有统计学意义(P＜0.00001),95%CI具有较好精密度。因此,通腑法具有提高出血性中风急性期有效率、提高血肿吸收率和改善神经功能缺损的作用。根据通腑法为主以合并不同的治疗方法对有效率进行的亚组分析,活血通腑法、化痰通腑法、活血化痰通腑法、通腑法的 OR值分别是:3.22、2.65、4.17和 3.00,提示有效率的差异以通腑法合并活血化痰治疗出血性中风急性期者最高,而通腑法合并活血治疗者较大,而出现通腑法合并化痰治疗的有效率反而不如不加的结果,这可能与纳入 Meta分析的文献数量太少,均未采用盲法观察,受医生或患者主观因素影响较大等有关。

异质性原因分析 Meta分析过程中,笔者考虑到合并不同的治疗方法可能是导致临床异质性的最重要因素,并以此分层进行亚组分析,统计结果见附表及附图 1,显示出了由此导致的临床疗效差异。另外还有一些因素也可能导致临床异质性,主要包括疗程、用量、药品生产厂家、纳入研究质量及研究对象的基线状况不完全一致等,但上述因素数据不全或难以量化,故本 Meta分析暂无法定量分析由此可能导致的临床异质性。

影响 Meta分析结论的因素 纳入研究质量较低是影响本 Meta分析结论的一个最重要原因:①多数研究随机方法不明确,均不进行随机分配方案隐藏;②所有研究无病例脱落及剔除标准;③所有研究均未采用盲法;④所有试验均未介绍研究者及患者依从性情况;⑤大部分研究随访时间不明确;⑥纳入研究样本数偏低,均未进行样本数估算;⑦统计分析均不进行可信区间估计。另外,待评价研究的出现、发表性偏倚的存在也可能成为影响该 Meta分析结论的因素。

综上所述,出血性中风在常规治疗基础上,以通腑法为组方依据,加用中药方剂,能有效提高临床疗效和血肿吸收情况,尤其有利于恢复中风所造成的神经功能缺损。但是,由于纳入研究质量普遍较低,某些导致临床异质性的方面难以量化分析,以及待评价研究、发表性偏倚等因素的影响,均在不同程度降低了该 Meta分析结论的可靠性。要进一步验证通腑法治疗出血性中风急性期的疗效及安全性,尚需进行设计合理、执行严格、多中心大样本且随访时间足够的随机对照试验。另外,判效标准选择方面,除了采用病损程度测量等相关指标外,应尽可能的选择与患者关系更大、实用价值更高的判效指标,如病死率、日常活动能力、生活质量评估、中风复发率等,以便更好的验证其疗效及安全性。

[1] 李 勇,谢冬梅,徐 霞,等.超早期应用化瘀通腑散治疗高血压性脑出血的临床研究[J].江苏中医杂志,2006,41(5):254-255.

[2] 杨光明.灯盏花通腑活血汤治疗高血压脑出血 40例临床观察 [J].中国医药指南 ,2008,6(15):67-69.

[3] 鲁启洪,刘红艳,韩忠顺,等.化痰通腑汤治疗脑出血临床观察[J].中国中医急症,2006,15(4):341-344.

[4] 徐霞,李 勇,陈 飞,等.化瘀通腑汤结肠滴注治疗急性脑出血 60例疗效观察[J].浙江中医杂志,2009,44(4):277.

[5] 李金辉,李桂凤.活血化瘀清热通腑法治疗急性脑出血[J].中国中医急症,2005,14(2):110-111.

[6] 崔家林,段 茹,陶延芳.活血通腑中药灌肠治疗急性脑出血 48例[J].山东中医药大学学报,2003,27(4):291-293.

[7] 丁苏东,崔加林,刘俊萍,等.凉血祛瘀和化痰通腑法治疗高血压脑出血 39例临床观察[J].新中医,2002,34(6):33-35.

[8] 赵东萍,高丙峰.凉血逐瘀汤煎剂灌肠治疗急性脑出血临床观察[J].中国乡村医药杂志,2004,11(7):38-39.

[9] 李相中,杨纲领.清开灵合通腑祛瘀散治疗脑出血急性期 50例观察 [J].中西医结合实用临床急救,1996,3(1):4-5.

[10] 凌方明,陈景亮 ,龙允杰.祛痰化瘀通腑法治疗急性脑出血 30例临床观察 [J].中国中医药科技,2002,9(1):51-52.

[11] 陈隐漪,邵凤扬.祛瘀通腑法为主治疗脑出血 39例临床观察[J].江苏中医药,2002,23(2):25-26.

[12] 胡 皓,张 玉.祛瘀通腑治疗急性高血压脑出血临床观察[J].河南中医学院学报,2003,18(2):60-61.

[13] 刘红敏,林松俊,华 容.通腑化痰法治疗脑出血急性期 30例疗效观察 [J].新中医,2007,39(6):21-22.

[14] 江小荣.通腑化瘀法在脑卒中的早期应用疗效观察[J].中华实用中西医杂志 ,2006,15(19):1790-1791.

[15] 缪 峰,杨晓凤.通腑降浊、醒脑开窍法治疗急性出血性中风 32例疗效分析 [J].陕西中医学院学报,2002,25(5):14-15.

[16] 曹得胜.通腑醒神胶囊辅助治疗急性脑出血 32例[J].山东中医杂志,2005,24(8):468-469.

[17] 曹洪涛.逐瘀化痰通腑汤灌肠治疗急性脑出血疗效观察 [J].四川中医,2008,26(10)73-74.