自拟壮心汤对心力衰竭患者细胞因子水平和氧化应激状态的影响

2011-04-21苏延峰张吉新毕宝林

实用医药杂志 2011年9期

苏延峰，张吉新，毕宝林，张颖

心力衰竭又称充血性心力衰竭（CHF），是一种复杂的临床症状群，发病率高，可由任何原因的初始心肌损伤，引起心肌结构和功能的变化，最后导致心室泵血功能低下。现已明确，导致心力衰竭发生发展的基本机制是心室重塑，且越来越多的证据显示细胞因子和氧化应激在其中起着重要作用。壮心汤是笔者依据中医基础理论结合长期临床实践总结的自拟治疗心衰的中药方剂，为了进一步阐明其治疗心力衰竭的作用机理，探索应用中医药抗心力衰竭的新途径，笔者对治疗后40例心力衰竭患者的细胞因子水平和氧化应激状态作了临床观察。

1 资料与方法

1.1 一般资料心力衰竭患者80例，采用随机单盲原则分为两组。治疗组40例：男22例，女18例；年龄25～72岁，平均（55.5±3.3）岁；病程1～15年，平均（2.2±4.5）年；其中心功能Ⅱ级5例，Ⅲ级24例，Ⅳ级11例；冠心病18例，高血压病13例，扩张性心肌病9例。对照组40例：男23例，女17例；年龄24～68岁，平均（43.8±13.1）岁；病程1～14年，平均（1.9±4.2）年；其中心功能Ⅱ级7例，Ⅲ级25例，Ⅳ级8例；冠心病16例，高血压病14例，扩张性心肌病10例。两组一般资料无统计学差异（P>0.05）。心衰西医诊断及分级标准依照Framingham心力衰竭诊断标准[1]及美国纽约心脏学会（NYHA）心功能分级标准[2]制定。中医辩证分型参照文献[3，4]制定心气阳虚、血瘀水停证标准。临床明确诊断为冠心病、高血压病、扩张型心肌病的患者，心功能Ⅱ～Ⅳ级并符合上述中医证候诊断标准者纳入试验。并排除下列疾病：①急性心肌梗塞发生泵衰竭；②肝、肾等重要脏器功能衰竭导致心力衰竭及合并肝、肾和造血系统严重原发病；③各种难以纠正的恶性心律失常；④已系统应用ACEI或/和β受体阻滞剂者；⑤未满规定观察而中断治疗或不按规定用药者。

1.2 治疗方法对照组采用CHF常规治疗，包括洋地黄类、利尿剂及ACEI等，治疗组在常规治疗的基础上加用具有益气温阳活血利水功效的壮心汤（生黄芪30 g、党参20 g、熟附子10 g、吴茱萸10 g、川芎15 g、丹参15 g、水蛭9 g、茯苓15 g、桂枝10g、陈皮12 g、枳实12 g），水煎服，1剂/d，2次/d。两组疗程均为60 d。

1.3 观察指标及监测方法检测两组CHF患者治疗前后血清TNF-α、IL-6、MDA、SOD的含量变化。两组患者于治疗前及疗程结束后清晨各抽取静脉血10 ml，分离血清，置于-20℃冰箱内保存待测。血清TNF-α、IL-6测定采用双抗体夹心ELISA法，SOD、MDA的测定分别采用黄嘌呤氧化酶法和硫代巴比妥酸法。TNF-α试剂盒由北京邦定生物医学公司提供；IL-6试剂盒由比利时 INNETICS公司出品；SOD、MDA试剂盒由南京建成生物工程研究所提供。

2 结果

两组治疗前后血清TNF-a、IL-6、MDA及SOD的水平见表1。显示治疗组治疗后各指标改善优于对照组（P<0.05）。与组内治疗前比较*P<0.05；与对照组治疗后比较ΔP<0.05

表1 两组CHF患者治疗前后血清TNF-α、IL-6、MDA及SOD水平（±s）

SOD（μmol/ml）治疗组治疗前 102.05±34.86 16.02±7.88 2.21±0.52 31.96±5.89治疗后 81.95±22.91*Δ 10.95±2.89*Δ 1.30±0.28*Δ 41.06±7.12*Δ对照组治疗前 99.10±30.01 15.01±6.20 2.10±0.53 32.11±5.49治疗后 85.02±29.93* 12.21±2.97* 1.86±0.39* 36.12±7.19*组别 TNF-α（pg/ml）IL-6（pg/ml）MDA（μmol/L）

3 讨论

近年来，越来越多的证据表明细胞因子是充血性心力衰竭的病理生理和发病机制中的重要因子。它通过介导左室重构、降低心肌收缩力、使β-肾上腺素受体失偶联等作用引发或加重心衰。与CHF有关的细胞因子主要有TNF-α、IL-6。TNF-α作为一个多效应的细胞因子，在CHF的发生发展中发挥着重要的作用，参与了心衰恶液质、基因诱导、细胞凋亡、介导心肌抑制、心室重构等过程，由此促进心功能不全的发展。TNF-α可从多方面发挥其对心肌的负性变力作用。许多资料都支持NO是TNF-α负性变力作用的重要介质，CHF时TNF-α通过诱导iNOS表达导致大量NO生成，并通过NO介导的cGMP的增加使肌丝对Ca2+的反应性降低，从而引起对心肌的负性变力效应[5]。在体外实验中，当TNF-α浓度>50 U/ml时便可促进蛋白质合成及减少蛋白质降解，促进小分子热休克蛋白的表达，参与心脏的修复过程；也可刺激IL-1及IL-6生成，它们都已被证实有明显的致心肌肥厚作用[6]。TNF-α通过激活基质金属蛋白酶引起胶原纤维基质的降解以及诱导了心肌细胞凋亡导致心肌细胞数量减少，从而使心肌细胞发生空间结构上的重排[7]。在调节细胞凋亡的多种因素中，TNF-α可通过抑制内皮型NOS（eNOS）蛋白表达，诱导iNOS蛋白表达，促进NO生成，诱发心肌细胞的凋亡。同样，IL-6不仅调节免疫和炎症反应，还能介导心肌重构和心功能不全。IL-6及其相关的细胞因子通过刺激其共同的糖蛋白130受体亚单位在心肌细胞的表达而影响心肌肥厚[8]。

自由基在心肌损伤中起着十分重要的作用，它能与细胞膜上的不饱和脂肪酸结合产生脂质过氧化反应，破坏细胞膜的正常结构。SOD是体内重要的抗氧化酶，可反映机体清除氧自由基的能力，MDA是体内氧自由基攻击生物膜中的不饱和脂肪酸引发过氧化反应的毒性产物，其含量高低间接地反映机体细胞受自由基攻击的严重程度，可以作为判断体内氧化应激程度的指标。

本文结果显示，治疗后两组血清TNF-α、IL-6水平均明显下降（P<0.05），而治疗组较对照组降低更显著（P<0.05），考虑与方中川芎、水蛭有明显抑制血清TNF-α表达的作用有关[9]。治疗后两组血清MDA水平明显下降，SOD水平显著上升（P<0.05），而治疗组与对照组比较，效果则更为显著（P<0.05），这可能是方中黄芪、川芎、丹参、桂枝、陈皮能够升高血浆SOD水平，降低过氧化脂质含量，增加自由基清除的缘故[9-11]。研究表明益气温阳活血利水的壮心汤对包括TNF-α、IL-6在内的细胞因子及机体氧化应激状态具有一定的调控作用，笔者认为上述作用可能是多种药物配伍后药效协同发挥的结果。

心功能不全的患者，其血清 TNF-α、IL-6、MDA浓度均明显增高，且随心功能的好转或恶化而一致变化；同时，CHF患者的血清SOD含量与心衰程度呈负相关，证实TNF-α、IL-6、MDA、SOD关系密切，相互作用，相互影响，共同参与CHF的发生发展。因此，调控细胞因子、减轻机体氧化应激的综合治疗对CHF患者的预后非常重要。本文结果显示，在常规治疗的基础上，加用益气温阳活血利水的中药——壮心汤，能够显著降低CHF患者血清TNF-α、IL-6、MDA水平，提高SOD含量，改善患者心肌重构，抑制细胞因子，减轻机体的氧化应激状态，从而进一步阐明了壮心汤治疗心力衰竭的疗效机理，从而为寻找更加有效地抗心衰中药提供了新的途径。

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