拉米夫定耐药慢性乙型肝炎应用阿德福韦酯的疗效研究

覃 华,李 端,杜德伟

慢性乙型肝炎的治疗原则是抗病毒、免疫调节、改善肝功能和防止慢性化发展,其中抗病毒治疗最重要。应用核昔类似物拉米夫定 (Lamivudine)抗病毒起效快、副作用小且服用方便,但长期应用可使乙型肝炎病毒 (HBV)发生变异,导致拉米夫定治疗失败[1]。阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil)是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的前药,口服后可迅速水解成阿德福韦从而发挥抗病毒作用[2],且对拉米夫定耐药 (YMDD)耐药株有明显抑制作用。我国第一个研制成功的阿德福韦酯口服片剂 (代丁)的上市,为治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎提供了新的选择[3]。为进一步研究国产阿德福韦酯的临床疗效,我们采用了随机、双盲、拉米夫定对照的研究方法,对阿德福韦酯用于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎的疗效及安全性进行了观察。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择 2009年 1—6月在西安市唐都医院门诊就诊的慢性乙型肝炎患者。根据 2000年 9月西安第 10次全国病毒性肝炎乙肝病学术会议修订的 《病毒性肝炎防治方案》选择病例。共有 86例慢性乙肝患者纳入研究,其中男 52例,女 34例。所有患者 HBsAg、HBeAg双阳性,服用拉米夫定 6～24个月后出现 YMDD变异,血清 HBV DNA＞105拷贝 /ml,血清 ALT水平大于正常值。

1.2 治疗方案 采用随机、拉米夫定对照、双盲设计。符合研究条件的 86例患者在 2周内进入研究。停用原来的拉米夫定,按 1∶1随机接受阿德福韦酯 10 mg/d,口服,或拉米夫定 100 mg/d,口服,治疗疗程 6个月。阿德福韦酯 (代丁)由天津药物研究所生产,拉米夫定 (贺普定)由葛兰素史克医药公司生产。

1.3 检测指标 治疗前后检查血常规、尿常规、血生化、血清 HBV DNA、乙型肝炎病毒血清标志物、腹部 B超等项目,分别观察治疗后 3个月、6个月后 HBV DNA水平下降值、HBeAg阴转患者比例、血清生化应答率,即血清 ALT复常患者比例;记录患者症状、体征变化及不良事件。

1.4 统计学方法 采用 SPSS 11.0统计软件进行统计学分析,率的比较采用 χ2检验。

2 结果

2.1 两组患者基线资料 共 86例慢性乙肝患者纳入研究,其中阿德福韦酯组 43例,拉米夫定组 43例。两组患者年龄、体质指数、研究前血清 ALT水平、连续服用拉米夫定的时间和血清 HBV DNA水平等差异均无统计学意义(P＞0.05,见表 1)。

表1 两组患者基线资料比较Table 1 The baseline data comparison of the two groups patients

2.2 两组患者血清乙肝病毒载量变化与 HBeAg转阴率比较本研究将 HBV DNA应答定义为治疗后血清 HBV DNA水平≤103拷贝/ml或与治疗前相比血清 HBV DNA水平下降≥102拷贝/ml以上。治疗 3个月后,阿德福韦酯组和拉米夫定组 HBV DNA应答率分别为 65.1%(28例)和 30.2%(13例),两组应答率比较,差异有统计学意义 (χ2=10.488,P=0.002);治疗 6个月后,阿德福韦酯组和拉米夫定组的 HBV DNA应答率分别为 88.4%(38例)和 51.2%(22例),两组应答率比较差异有统计学意义 (χ2=14.113,P=0.000)。血清 HBeAg阴转两组均出现在研究开始3个月后,到 6个月后,阿德福韦酯组共有 13例 (30.2%)患者 HBeAg阴转,拉米夫定组有10例 (23.3%)患者 HBeAg阴转,两组比较差异无统计学意义(P=0.192)。

2.3 两组患者常规指标及肝功能评估 治疗前后两组患者血、尿常规、血生化、腹部 B超等指标均无明显变化,在实施研究治疗方案 3个月后和6个月后,阿德福韦酯组和拉米夫定组的 ALT复常率分别为 95.3%(41例)和 76.7%(33例),两组比较差异有统计学意义 (χ2=6.198,P=0.026);治疗 6个月后,阿德福韦酯组和拉米夫定组 ALT复常率分别为 100%(43例)和 81.4%(35例),两组比较差异有统计学意义(χ2=8.821,P=0.005)。

2.4 两组患者临床表现及不良反应 两组患者治疗过程中临床表现,包括临床症状及体征对比均无明显改变,不良反应方面,阿德福韦酯组有 1例发生阵发性腹痛,未做特殊处理,继续服药 1周后腹痛消失;该组另有 1例发生脱发现象,其余未见任何不良反应。

3 讨论

拉米夫定的临床应用已有数年,它能迅速抑制 HBV复制,使血清转氨酶降至正常,长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变,并减轻和阻止肝脏纤维化进展,从而减少各种并发症,显著改善患者预后[4]。但拉米夫定的广泛应用带来了较为严重的耐药问题。拉米夫定治疗 1年后 16%～32%的患者因发生 YMDD变异而对拉米夫定产生耐药,随着治疗时间的延长,耐药率显著增加,治疗 5年时,HBV对拉米夫定的耐药率可高达 69%[5]。

阿德福韦酯是新一代抗乙型肝炎病毒药物,为腺嘌呤磷酸酯类化合物,在体内迅速完全代谢为母体药物阿德福韦 (adefovir,PMEA)。PMEA与拉米夫定区别在于 PMEA本身含有磷酸基因,因此 PMEA在多种细胞内有较强的活性且是强效的病毒抑制剂,所以 PMEA与拉米夫定比较,有更强的抗 HBV效力。多项研究报道证实,阿德福韦酯对于拉米夫定耐药病毒株有显著的抑制作用[6]。如 Benhamou等[7]观察了阿德福韦酯治疗合并 HIV-1感染和拉米夫定耐药的 HBV感染者的有效性和安全性。35例患者给予阿德福韦 10 mg/d,48周后,患者的 HBV DNA血清浓度与基线相比,每一个时间点都显著下降 (P＜0.0001)。此观察表明,在口服阿德福韦酯期间,对拉米夫定耐药的病毒株被抑制。HBV DNA浓度迅速下降,并且在治疗期间保持持续下降。综合临床试验结果,阿德福韦酯不仅对于野生 HBV具有显著抑制作用,而且对于拉米夫定耐药突变株也具有显著的抑制作用。

本研究应用国产阿德福韦酯 10 mg/d治疗对拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者 43例。在治疗 1个月后,血清 HBV DNA的载量就开始逐渐降低。治疗 6个月后所有患者的血清 HBV DNA水平均显著下降,有 38例 (88.4%)患者的血清 HBV DNA有应答,显著高于拉米夫定组。用阿德福韦酯治疗 6个月后的 ALT复常率为 100%,也显著高于服用拉米夫定的 ALT复常率 (81.4%)。血清 HBeAg阴转则出现在研究开始3个月后,到 6个月后,服用阿德福韦酯的患者共有 13例(30.2%)HBeAg阴转,服用拉米夫定的患者则有 10例(23.3%)HBeAg阴转,两组间差异无显著性 (P=0.192),这可能与病例数少有关。

本研究中服用阿德福韦酯和拉米夫定的两组不良反应发生率均较低,无严重不良反应,两组间差异无显著性。表明国产阿德福韦酯具有较好的安全性。由于国产阿德福韦酯上市时间较短,本研究的时间也较短,病例数较少,长期应用的不良反应以及长时期应用后是否还会出现病毒变异或其他因素导致HBV DNA应答率下降等问题还有待于临床进一步验证。

1 Leung NWY,Lai CL,Chang TT,et al.Extended lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B enhances hepatitis Be antigen sero conversion rates:results after 3 years of therapy[J].Hepatology,2001,33;1527-1532.

2 王素平,陈翠英,耿建章,等.拉米夫定联合/序贯阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎疗效观察 [J].河北医药,2008,30(11):1681.

3 王宇明.阿德福韦酯治疗中国 HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效和安全性研究 [J].传染病信息,2005,18(1):33-34.

4 Fischer KP,Gutfreund KS,Tyrrell DL.Lamivudine resistance in hepatitis B:mechanisms and clinical implications[J].Drug Resist Updat,2001,4(2):118-128.

5 Puter H,Robert A,Hans R,et al.Effect of lamivudine on morphology and function of mitochondria in patients with chronic hepatitis B[J].Hepatology,1997,26(1):211-215.

6 Peters MG,Hann HW,Martin P,et al.Adefovirdipivoxilin alone or in combination with lamivudine in patientswith lamivudine-resistant chronic hepatitis B[J].Gastroenterology,2004,26:91-101.

7 Benhamou Y,Bochet M,Thibault V,et al.Safety and efficacy of adefovirdipivoxilin in patientsco-infected with HIV-1 and lamivudineresistant hepatitis B virus:an open label pilot study[J].Lancet,2001,358(9283):718-723.