参芪扶正注射液配合适形放疗及同步化疗治疗小细胞肺癌脑转移的临床观察

王海波，陈 红，宋文广，庞红梅，刘秀艳，翟力军，李国忠，杨照环，杨 宏

约50%的肺癌患者出现脑转移，生存2年以上的小细胞肺癌 (small cell lung cancer，SCLC)患者脑转移率高达80%［1］。尽管人们一直在探索改善脑转移癌的治疗疗效，但其预后仍非常差，30%～50%的死因为颅内病变未控与复发，50% ～70%为颅外病变未控复发和转移［1］。肿瘤是多因素、多环节、多阶段的复杂疾病，依靠单一方法并不能达到理想的抗肿瘤效果，因此多种治疗联合、针对肿瘤的不同特征进行治疗已经成为肿瘤治疗发展的一个趋势。本研究观察参芪扶正注射液配合放化疗治疗SCLC伴脑转移癌的疗效及不良反应，与不加中药治疗的对照组进行对比研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2003年8月—2008年8月唐山工人医院肿瘤科收治的SCLC伴脑转移患者36例，年龄40～72岁，平均 (56.0±2.5)岁。全组患者均依据病理检查结果明确诊断为SCLC，所有患者均有头部强化MRI所示的可测量最大径的病灶，脑转移病灶最大直径≤5 cm，病灶数目≤3个。卡氏功能状态 (kps)评分≥60分。临床表现:颅高压27例，肢体活动障碍5例，癫痫发作1例，无症状3例;除脑转移外尚有肺转移10例，锁骨上、颈部淋巴结转移9例，骨转移6例。治疗前血常规、肝肾功能及心电图均在正常范围，无放化疗禁忌证。将患者随机分为观察组19例和对照组17例。观察组男12例，女7例;年龄40～59岁者6例，60～72岁者13例;体质指数 (BMI):＜18.5 kg/m23例，≥18.5 kg/m2、＜23 kg/m214例，≥23 kg/m22例。对照组男11例，女6例;年龄40～59岁者5例，60～72岁者12例;BMI:＜18.5 kg/m23例，≥18.5 kg/m2、＜23 kg/m213例，≥23 kg/m21例。两组具有可比性。

1.2 治疗方法 两组均先行放疗同步EP方案化疗，间隔3周后用EP方案 (依托泊苷100 mg/m2静脉滴注第1～4 d+顺铂30 mg静脉滴注第1～4 d，28 d为一周期)化疗2～6个周期。观察组第1～21 d加用参芪扶正注射液，每日一次静脉滴注250 ml，28 d为一周期，至少用药2个周期以上。观察组加用参芪扶正注射液2周期后，比较两组近期疗效及不良反应。

同步放化疗方法:两组患者头部病灶前程均行普通二维放疗，采用6 MV的X线，行全脑常规分割照射，每次2 Gy，每周5次，至总剂量 (total dose，DT)36～40 Gy或每次3 Gy，每周5次，至DT 30～36 Gy;后程缩野对脑转移癌局部病灶行三维适形放疗 (3D－CRT)，采用6 MV的X线，常规分割照射，每次2 Gy，每周5次，脑转移癌局部病灶加量DT 10～24 Gy，至DT 50～54 Gy。颈部、锁骨上淋巴结转移的加照锁骨上野，每次2 Gy，每周5次，至DT 50～66 Gy;骨转移灶给予局部病灶常规放疗，每次2 Gy，每周5次，至DT 36～40 Gy或每次3 Gy，每周5次，至DT 30～36 Gy;肺部病灶根据患者情况进行个体化治疗。治疗期间定期每周查1次血常规，每3周查1次肝肾功能及心电图。

1.3 观察指标

1.3.1 生活质量评定 以Karnofsky计分标准为依据，用参芪扶正注射液2周期后，以治疗后较治疗前评分增加≥10分者为提高，减少≥10分者为降低，介于二者之间为稳定;有效为提高+稳定。

1.3.2 近期疗效 全部患者分别在用参芪扶正注射液2周期后行头部强化MRI及肺部CT检查。按照实体瘤客观疗效评定标准 (RECIST)［2］进行评价，分为完全缓解 (CR)、部分缓解(PR)、稳定 (SD)和进展 (PD)，有效 (RR)为CR+PR。1.3.3 不良反应的评价 按世界卫生组织 (WHO)抗癌药物毒副反应的分度标准和美国肿瘤放射治疗协作组 (RTOG)急性放射损伤分级标准评价放化疗不良反应［3］。

1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件，计数资料比较采用χ2检验，生存率比较采用Kaplan－Meier法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生活质量比较 观察组经治疗Karnofsky计分提高+稳定者占84.2%(16/19)、对照组占52.9%(9/17)，观察组生活质量改善高于对照组，两组比较差异有统计学意义 (P＜0.05)。

2.2 两组近期临床疗效比较 用参芪扶正注射液2周期后，观察组近期临床疗效有效率为89.4%，高于对照组(82.3%)，但两组相比较差异无统计学意义 (χ2=0.380，P＞0.05)，具体见表1。

表1 两组近期客观疗效比较［n(%)］Table 1 Comparison of the short－term therapeutic effects between the two groups

2.3 生存率统计 随访时间截至2010年8月，随访时间3～24个月，1例失访，按死亡计算随访率97.2%。观察组和对照组中位生存时间分别为13个月和11个月，观察组和对照组1、2年生存率分别是52.38%、42.11%和0.00%、0.00%，生存率的统计分析方法为Kaplan－Meier法，生存率经Log－Rank检验后所得χ2=1.0377，对应的P=0.3084。两组的1、2年生存率差异无统计学意义。见图1。

图1 对照组和观察组的生存曲线Figure 1 Survival curve of the observation group and the control group

2.4 两组不良反应比较 两组患者常见不良反应为白细胞下降、血小板下降、恶心、呕吐，肝肾功能损害多数患者能耐受，部分反应较重者经积极处理后能明显改善，并能完成全程治疗。两组不良反应见表2。由表2可见，观察组白细胞下降、血小板减少、恶心呕吐等不良反应发生率低于对照组，两组相比较差异有统计学意义 (P＜0.05)。

表2 两组不良反应比较Table 2 Comparison of adverse effects of the two groups

3 讨论

参芪扶正注射液是丽珠集团利民制药厂研制的国家二类中药新药，其主要成分为党参和黄芪。党参为中国常用的传统补益药，具有补中益气、健脾益肺之功效。现代研究，党参含多种糖类、酚类、甾醇、挥发油、黄芩素葡萄糖甙、皂甙及微量生物碱，具有增强免疫力、扩张血管、降压、改善微循环、增强造血功能等作用，改善乏氧肿瘤细胞生化代谢状态从而提高放射敏感性，此外对放化疗引起的白细胞下降有提升作用。黄芪具有补气固表、利水退肿、托毒排脓、生肌等功效。现代研究，黄芪含皂甙、蔗糖、多糖、多种氨基酸、叶酸及硒、锌、铜等多种微量元素，有增强机体免疫功能的作用。其有改善微循环、增加供血供氧之功效，从而改善乏氧肿瘤细胞生化代谢状态提高放射敏感性。

多年来，由于受血脑屏障理论的束缚，化疗在脑转移癌治疗中的作用一直没有得到确立，曾有学者观察到全身化疗对脑转移也有与原发灶相似的疗效，并推测脑转移癌的血脑屏障可能有部分破坏［4］，但未见有更深入的研究。我科进行了脑转移癌血脑屏障变化的免疫组化及超微结构研究，得出结论:脑转移癌组织缺乏构成血脑屏障的神经胶质膜，血管内皮也非均一的紧密连接，所以脑转移癌组织不存在完整的血脑屏障，因此可选择不能通过血脑屏障的药物治疗脑转移癌［5］。本研究选用对SCLC治疗效果好且不能透过血脑屏障的药物依托泊苷联合顺铂对患者进行化疗，达到较好的治疗效果。

SCLC脑转移癌全脑照射因正常脑组织耐受量的限制，病灶处有效剂量相对偏低，转移灶控制时间短，易复发，导致脑转移灶直接致死率高，这是造成全脑照射患者生存期较短的重要原因。3D－CRT可以在肿瘤靶区形成高剂量，而周边剂量迅速下降，由于其剂量分布优势，在有效消灭肿瘤组织时，正常脑组织得到有效保护。顺铂是细胞周期非特异性药物，顺铂与射线作用于肿瘤细胞的不同亚群，同时能干扰细胞周期进程，使肿瘤细胞周期同步化，可使更多的G0期细胞进入增殖周期，有利于放射治疗［6］。由于临床很多患者不能耐受常规剂量与放疗同步治疗，所以使用小剂量顺铂增敏。已有实验证明顺铂放射增敏对肺癌有效［7］，因此二者联合能增强射线对肿瘤细胞的杀伤效应，可望提高肿瘤局部控制率。放疗2～4周期间是脑转移癌化疗的最佳时机［8］，故本研究在患者放疗2～4周这一肿瘤加速再增殖较快的阶段，给予顺铂同步化疗，取得了很好的治疗效果。可以认为放化疗联合中医药可克服放化疗及中医药间缺陷，起到优势互补、协同增敏的作用。

本研究采用多种不良反应小而耐受性好的方法进行有机结合，可以使患者安全度过治疗难关，改善了SCLC脑转移患者的生活质量、减轻了放化疗的不良反应并且取得了很好的治疗效果，值得临床进一步推广应用。

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