精神分裂症伴发迟发性运动障碍的血清S100B蛋白浓度研究

王宁谭云龙杨甫德王志仁李佳郑丽丽周东丰

·论 著·

精神分裂症伴发迟发性运动障碍的血清S100B蛋白浓度研究

王宁*谭云龙*杨甫德*王志仁*李佳*郑丽丽*周东丰△

目的 比较伴发和未伴发迟发性运动障碍（tardive dyskinesia，TD）的慢性精神分裂症患者血清S100B蛋白的浓度，探索S100B蛋白在TD发生中的作用。方法 采用酶联免疫吸附法检测95例伴发TD（TD组，n＝40）与未伴发TD（非TD组，n＝55）的慢性精神分裂症患者和40名正常对照的血清S100B蛋白浓度，比较3组间的差异；采用阳性和阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）评定精神病理症状，采用异常不自主运动量表（abnormal involuntary movement scale，AIMS）评定TD严重程度，分析血清S100B蛋白浓度与精神病理症状、TD严重程度的关系。结果 TD组、非TD组和对照组的血清S100B蛋白浓度分别为（0.17 ±0.04）μg／L、（0.15±0.02）μg／L和（0.10±0.03）μg／L，3组的差异有统计学意义（F＝53.07，P＜0.01），前两者均明显高于对照组（P＜0.01），且TD组高于非TD组（P＜0.01）。TD组血清S100B蛋白浓度与AIMS总分正相关（r＝0.52，P＜0.01）。结论 TD患者血清S100B蛋白浓度较非TD患者还高，而且与TD严重程度正相关，提示胶质细胞功能异常可能在TD发生、发展过程中可能起一定作用。

迟发性运动障碍 S100B蛋白 精神分裂症

迟发性运动障碍（tardive dyskinesia，TD）是在精神分裂症患者中长期运用抗精神病药而产生的一种较为常见的运动系统副作用。有研究显示，长期使用典型抗精神病药患者TD发生率为20%～40%。动物实验及神经影像学研究结果提示，大脑某些部位神经元退行性变可能是TD发生、发展的病理基础［1］。S100B为酸性蛋白，由星形胶质细胞分泌，对神经元正常结构维持、能量代谢、神经递质的分泌、神经元间信息传递及细胞内信息传导发挥重要作用［2］。研究提示，S100B蛋白浓度在生理水平对神经元有重要的保护作用，浓度过高则可导致神经元的变性、凋亡［2］。以往研究发现，精神分裂症患者血清 S100B蛋白水平升高［3］，也有一篇研究提示TD患者血清S100B浓度高于非TD患者［4］。由此推测，神经元变性、凋亡在精神分裂症、TD发病过程中起重要作用。为探讨S100B蛋白和TD的关系，本研究严格选取非TD对照，比较伴发与未伴发迟发性运动障碍的慢性精神分裂症患者的血清S100B蛋白水平，并分析S100B蛋白水平与TD严重程度是否相关，从而探索星形胶质细胞在TD发生、发展中可能产生的作用。

1 对象和方法

1.1 研究对象 伴发与未伴发TD的慢性精神分裂症患者（分别简称：TD组，非TD组）均来自2008年6月至2008年10月北京回龙观医院的住院患者。TD组的入组标准：①符合美国精神障碍诊断与统计手册第Ⅳ版 （diagnostic and statistical manual of men tal disorders-Ⅳ，DSM-Ⅳ）的精神分裂症诊断标准；②年龄18～60岁；③异常不自主运动量表（abnormal involuntary movement scale，AIMS）总分≥2分；④总病程≥5年；⑤纳入前12周内抗精神病药物剂量无变化。排除标准：①器质性疾病及其他神经精神疾病；②纳入前12周内服用免疫调节剂、抗氧化剂。共40例，男27例，女13例；年龄36～60岁，平均 （48.50±6.15）岁；发病年龄16～39岁，平均（23.85±5.23）岁；总病程6～42年，平均（24.43± 9.06）年；住院次数（4.35±2.83）次；目前抗精神病药治疗折合氯丙嗪剂量（317.39±202.10）mg／d，其中典型抗精神病药7例，氯氮平18例，利培酮11例，其他非典型抗精神病药4例。

非TD组的入组标准：①符合DSM-Ⅳ的精神分裂症诊断标准；②年龄18～60岁；③异常不自主运动量表（AIMS）总分＝0分；④总病程≥5年；⑤纳入前12周内抗精神病药物剂量无变化。排除标准同TD组。共55例，男38例，女17例；年龄34～60岁，平均（49.24±6.79）岁；发病年龄15～45岁，平均（22.76±5.52）岁；总病程7～41年，平均（25.25± 8.29）年；住院次数（4.36±1.97）次；目前抗精神病药治疗折合氯丙嗪剂量（326.55±182.91）mg／d，其中典型抗精神病药4例，氯氮平28例，利培酮17例，其他非典型抗精神病药6例。

正常对照组来自北京回龙观医院职工及昌平区社区健康居民，无精神疾病和其他遗传性疾病家族史，非妊娠或哺乳期女性。共40名，男26名，女14名，年龄39～60岁，平均（46.32±5.69）岁。

TD组、非TD组与对照组年龄（F＝1.37）、性别比（χ2＝0.52）的差异圴无统计学意义（P＞0.05）；TD组发病年龄、病程、首次住院年龄、目前抗精神病药的种类及剂量、本次病程以及PANSS阳性症状分、阴性症状分、总分与非TD组的差异均无统计学意义（P＞0.05）。

本研究获北京回龙观医院伦理委员会批准，所有参与者签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 评定工具 ①TD评估：依据Schooler等［5］的TD研究诊断标准进行筛选，采用异常不自主运动量表（abnormal involuntary movement scale，AIMS）评定TD严重程度；②精神状况评估：采用阳性和阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）评定精神症状。所有评定由2位主治以上职称精神科医师负责，经一致性培训，组内相关系数（intraclass correlation coefficient，ICC）≥0.80。

1.2.2 血清S100B蛋白浓度测定 6：30 AM～7：00 AM取空腹静脉血 5 mL，4 h内离心 （3000 g，10 min），分离血清，－80℃冰箱冻存。采用酶联免疫吸附法（ELSIA）检测S100B蛋白浓度，每一样本双点测定，取平均值；所有样本由同一人测定，批内、批间差异分别为3%、5%。试剂盒由美国ADL公司提供，测定过程严格按说明书进行操作。

1.2.3 统计学方法 统计分析使用 SPSS 11.5。kolmogorov-Smirnov检验显示数据为正态分布。3组间血清S100B浓度比较采用方差分析，并进行LSD多重检验两两比较。采用线性回归分析血清S100B蛋白水平与临床特征间的关系。检验水准α＝0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 TD与非TD患者组、对照组的血清S100B蛋白浓度的比较 TD组、非TD组和对照组的血清S100B蛋白浓度差异有统计学意义 （F＝53.07，P＜0.01），TD组和非TD组均高于对照组（P＜0.01），TD组高于非TD组（P＜0.01）。

总的患者组血清S100B浓度高于对照组 （t＝9.35，P＜0.01）。按性别分层分析，男女患者组和对照组的差异有统计学意义 （F＝54.47，P＜0.01），男患者组血清S100B蛋白浓度高于女患者组［（0.17± 0.04）μg／L vs（0.14±0.03）μg／L，P＜0.01］；按服用抗精神病药物分层，典型抗精神病药物组、非典型抗精神病药物组、氯氮平组之间的差异无统计学意义（F＝1.19，P＞0.05）。故仅将性别作为协变量比较TD和非TD组的差异，结果发现2组间的差异仍然存在（F＝11.62，P＜0.01）。见表1。

2.2 血清S100B蛋白浓度与患者临床特征的关系

TD患者组中血清S100B蛋白浓度与AIMS总分正相关（r＝0.52，P＜0.01），以年龄、性别作为控制因素，两者的相关仍有统计学意义（r＝0.50，P＜0.01）。在患者组中进行血清S100B蛋白浓度与患者年龄、发病年龄、病程、PANSS评分的相关分析，未发现患者血清S100B蛋白浓度与年龄、病程、首次发病年龄、住院次数、抗精神病药剂量、PANSS阳性症状分、阴性症状分、一般病理症状分、总分存在相关（P＞0.05）；将TD组与非TD组分别进行分析，未发现血清S100B浓度与上述临床特征间存在相关（P＞0.05）。

3 讨论

有学者提出，随着非典型抗精神病药物的推广应用，迟发性运动障碍（tardive dyskinesia，TD）的发生率明显下降［6］；但近年的研究发现，非典型抗精神病药物所致TD的发生率远高于预期，典型抗精神病药TD年发生率约5.5%，非典型抗精神病药为3.9%［7］。此外，有调查显示，在发展中国家和欧洲，近一半的精神分裂症患者采用典型抗精神病药治疗［8］。因而，有关TD发病机制及防治措施探索仍是精神病学领域的研究热点。

表1 TD组、非TD组和对照组的血清S100B蛋白浓度比较±s

表1 TD组、非TD组和对照组的血清S100B蛋白浓度比较±s

1）与对照组相比，经t检验，P＜0.012）与对照组相比，经LSD检验，P＜0.013）与非TD组相比，经LSD检验，P＜0.01

组别PANSS评分n S100B蛋白（μg／L）总患者组TD组非TD组对照组93 40 53 40阳性症状12.57±4.99 12.58±5.33 12.56±4.77－阴性症状18.01±5.07 17.58±4.38 18.31±4.91－一般病理症状27.81±5.19 26.78±4.99 28.73±5.13－总分61.91±11.50 60.38±11.85 63.27±11.14－0.16±0.041）0.17±0.042）3）0.15±0.022）0.10±0.03

一直以来，诸多学者以多巴胺受体超敏、神经元退行性变假说阐述TD的发生、发展机制。而近年来的证据显示，后者能更好解释TD临床特征［9］。而S100B蛋白是神经营养因子家族中的重要成员，S100B蛋白浓度在生理水平对神经元有保护作用，而高浓度导致神经元损伤［2］。本研究显示，TD患者组、非TD患者组血清S100B蛋白浓度均高于对照组，但TD患者组S100B蛋白浓度较非TD患者组更高。这与Zhang等［4］对32例慢性精神分裂症伴发TD患者的血清S100B浓度的研究结果一致。两个研究结果均显示TD患者血清S100B蛋白浓度与AIMS总分呈正相关。Zhang等［4］的研究与本研究在纳入研究对象时存在一些差异，前者收集的非TD患者尽管排除了符合Schooler的TD的诊断［5］，但仍合并异常不自主运动症状（AIMS总分平均0.63），相关分析中是将TD和非TD组患者合并分析；本研究纳入的非TD患者更为严格（AIMS总分＝0），而且，本研究结果还排除了组间使用药物的差异或性别差异可能带来的混杂影响。总之，上述两个研究均一致提示，在慢性精神分裂症患者中伴发TD患者的神经元损伤可能比非TD患者更为突出。动物实验发现，TD模型大鼠基底节系统神经元凋亡显著［9］。影像学研究结果提示，与非TD患者相比，TD患者基底节不仅存在更为显著的结构、容积改变，而且部分脑区或核团间的连接异常更为显著［1］。这些证据提示，TD的发生可能与相关脑区神经元退行性变有关，而机体损伤和保护因素的失平衡可能在神经元变性中作用关键。既往有研究显示，T D患者的脑源性神经营养因子水平下降［10］、自由基代谢异常［11］，与S100B蛋白一样支持TD患者神经元变性。其机制可能是通过破坏线粒体，影响神经元能量代谢；或通过降低抗氧化酶的活性、减少神经营养因子的分泌［2］。

本研究结果显示，总的患者组血清S100B蛋白浓度高于对照组，但并未发现S100B蛋白水平与患者的临床特征存在相关。而Schmitt等［12］的研究显示，在慢性长期服药治疗的老年（平均64.5岁）精神分裂症患者，血清S100B蛋白水平与正常对照相比有所升高，并与阴性症状显著负相关；该研究推测，在急性发作的精神分裂症患者中，血清S100B蛋白水平大幅度升高可能与疾病状态关联，但目前并无证据阐明S100B和疾病状态的前后关系；随着疾病的治疗和症状的稳定，S100B浓度有下降趋势，但仍然高于健康对照，但与疾病临床特征间的关系并不明确；在老年慢性患者中，血清S100B蛋白水平增高可能是继发性或机体代偿性上调，尽管浓度升高，但并未超过生理浓度范围，这种升高对神经元可能有一定保护作用［13］。本研究将TD患者组、非TD患者组单独分析，均未发现S100B蛋白浓度与阴性症状存在相关，可能与所纳入患者正处于疾病相对平稳期有关。

本研究依据抗精神病药物使用状况进行分层，并未发现各亚组间血清S100B蛋白浓度存在差异，提示在慢性患者中，不同类型的抗精神病药物对星形胶质细胞分泌S100B的影响无显著差别。但有研究提示，氯氮平作为5-HT1A部分激动剂，可刺激星形胶质细胞，增加S100B蛋白的分泌［13］。本研究中按性别分层，结果显示，男性患者血清S100B蛋白水平显著高于女性患者，推测可能与雌激素对神经细胞的保护作用有关。由于雌激素的保护作用可能使神经细胞损伤减少，而患者机体内S100B蛋白不仅来源于星形胶质细胞的分泌，还可能来源于神经胶质细胞的破坏释放［14］，因而可能导致女性患者体内S100B蛋白浓度低于男性。

有研究提示，精神分裂症患者血脑屏障存在异常，其通透性增加，可能导致中枢S100B蛋白进入外周的机会增加［15］；此外，S100B蛋白分子量为21 KDa，可以通过血脑屏障。已有研究证明，精神分裂症患者脑脊液中S100B蛋白浓度与外周显著相关，因而外周S100B蛋白浓度可间接反映中枢水平［16］。因此，本研究对于外周S100B蛋白的结果可推论到中枢S100B，提示其可能在TD发生、发展过程中起重要作用。进一步研究可检测TD患者脑脊液中S100B蛋白浓度的变化并进行随访观察。

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A comparative study on serum S100B protein levels between chronic schizophrenic patients with and without tardive dyskinesia.

WANG Ning，TAN Yunlong，YANG Fude，WANG Zhiren，LI Jia，ZHENG Lili，ZHOU Dongfeng.Division of Biological Psychiatry Research Center，Beijing Huilongguan Hospital，Chang-ping District.Beijing 100096.China.Tel：010－62715511－6477.

Objective To investigate the role of S100B protein in the pathophysiology of tardive dyskinesia（TD） by analyzing the serum levels of S100B in schizophrenic patients with and without TD.Methods The serum S100B levels were examined by using enzyme-linked immuno-sorbent assay（ELSIA）in 95 schizophrenic patients with（TD group，n＝40）and without（non-TD group，n＝55）TD and 40 healthy volunteers（control group）.The serum S100B levels were compared among the three groups.Psychopathological symptoms were assessed by using the positive and negative syndrome scale （PANSS） and the severity of TD was evaluated using abnormal involuntary movement scale （AIMS）.Results There were significant differences in the serum S100B levels among TD ［（0.17±0.04）μg／L］，non-TD［（0.15±0.02）μg／L］and control［（0.10±0.03）μg／L］groups（F＝53.07，P＜0.01）.The S100B levels in patients with TD or without TD were significantly higher compared with controls（P＜0.01）.Moreover，the serum S100B levels in TD group were significantly higher than those in non-TD group（P＜0.01）.The serum S100B levels markedly correlated with the total score of AIMS（r＝0.52，P＜0.01）in the TD group.Conclusion The serum levels of S100B in patients with TD are significantly increased， which is positively correlated with the total score of AIMS，indicating dysfunction of glia cell might play key roles in pathophysiological mechanisms of TD.

Tardive dyskinesia S100B protein Schizophrenia

R749.3

A

2011－05－06）

（责任编辑：曹莉萍）

☆ 北京市自然科学基金项目（编号：7092047）；国家自然科学基金项目（编号：81071086）

* 北京回龙观医院精神医学研究中心（北京 100096）

（E-mail：yltan21＠126.com）

△ 北京大学第六医院