老年心血管病防治中的循证医学规范与个性化

鲁翔

1 概述

我国是世界上老年人口总数最多的国家。2010年全国人口普查数据表明，我国≥60岁人口占全国总人口的13.26%。预计到2050年，我国≥60岁人口将超过4亿，≥80岁人口将超过1亿。伴随着中国社会人口的老龄化，心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)已成为严重影响老年人健康的主要疾病。

老年CVD有其自身的特点:患者临床症状常不典型;病情多复杂，易出现其他合并症，在诊断过程中容易漏诊和误诊;常同时服用多种药物，易发生药物之间的相互作用而发生不良反应;发病率与死亡率明显高于年轻人等。因此，对于一个老年CVD患者，医生不仅需要具备专业的CVD防治知识，更应掌握系统、全面的通科知识，应在对患者的全身状况做出准确、充分评估的基础上，遵循循证医学(evidancebased medicine，EBM)的规范，制定出科学、合理、个性化的防治方案。因此，老年CVD的防治应该是通科与专科、循证医学规范化与个性化的统一。

2 EBM与个性化的关系

传统的经验医学以经验和推理为基础，其评价药物或非药物治疗手段所用的指标多是个体试验判断。与经验医学不同，EBM是以证据为基础的临床医学模式，它将对病人疾病的防治干预建立在有充分的科学证据和大样本研究的统计学分析基础之上，不但评价干预手段对替代终点的作用，更强调评价它们对预后终点的影响。作为EBM的一个主要分支，循证心血管医学同样强调以证据为基础。这里的证据强调药物或非药物治疗手段对病人预后的影响，强调对预后指标的评估。预后评估主要包括4个方面:(1)对总死亡率的影响;(2)对主要心血管事件危险性评估;(3)对生活质量的影响;(4)卫生(药品)经济学的评估。预后指标评估应注意2个方面的比率:(1)对病人的获益/风险比;(2)对社会的成本/效益比［1］。

个性化是相对于规范化而言的。其实，EBM与个性化之间是宏观与微观、群体证据与个体应用的关系，两者是辨证的统一。EBM是介于证据与实践之间的桥梁，它强调临床实践应基于科学证据，并促进证据使用与实践转化，通过规范化使更多患者受益;但它同时也强调医疗决策的个性化，即应用证据时应结合患者的具体状况做出科学、合理的个体化诊疗决策。EBM与个性化理念相通，目标一致，相辅相成。缺乏证据的个性化治疗又回到了传统的经验医学模式，而只强调证据不考虑患者具体情况的医学则不是EBM。

3 老年CVD防治的EBM规范

CVD的传统危险因素主要包括高龄、性别、家族史、吸烟、糖尿病、高血压、血脂异常、超重与肥胖及体力活动过少等。尽管改变不了年龄、性别和家族史，但如能有效控制糖尿病、高血压、血脂异常及肥胖，并能积极戒烟，即可大大降低CVD的发病率及死亡率。循证医学无疑为老年CVD的规范化防治起到了积极推动作用。随着近年来新证据的不断积累，人们对CVD的干预方法的认识也正逐渐深入。

3.1 高血压 美国国家联合委员会关于高血压预防、检测、评估与治疗第七次报告(JNC 7)指出，年龄≥50岁，血压是最重要的CVD危险因素，从115/75 mmHg起，每增加20/10 mmHg，CVD危险性增加一倍。收缩压每增加10 mmHg，心血管发病的相对危险性增高28%;舒张压每升高5～6 mmHg，冠心病事件危险性增25%～30%;而收缩压平均降低2 mmHg，缺血性心脏病死亡风险降低7%，脑卒中减少10%。

抗高血压药物对心血管事件预后的影响主要来自有效的血压下降，HOPE2与LIFE 3试验提示可能存在的药物降压以外的有益作用是在充分控制血压的前提下获取的。中青年高血压患者血压应降至130/85 mmHg以下;合并有靶器官损害和(或)糖尿病时，血压应降至130/80 mmHg以下;高血压合并肾功能不全、尿蛋白＞1 g/24 h，至少应将血压降至130/80 mmHg，甚至125/75 mmHg 以下［2］。

ADVANCE研究结果表明:强化降血压病人血压平均值比一般降血压病人多降低了5.6/2.2 mmHg时，全因死亡率减少了14%，其中心血管死亡下降18%，总体冠心病事件减少14%。HYVET试验也有力地论证了在≥80岁老年人群中积极控制血压的重要性［3］。而SHEP、Syst-Eur和 Syst-China试验结果证实，对于单纯收缩期高血压(ISH)，用噻嗪类利尿剂或二氢吡啶类钙拮抗剂为主的降压治疗，与安慰剂组比较，可减少患者心、脑血管病复合终点发生率，绝对益处甚至超过非ISH患者。因此，原则上老年高血压患者的血压也应控制在140/90 mmHg以下，且尤应重视降低收缩压。但也不是越低越好，因为，当血压降低接近或低于(120～125)/(70～75)mmHg的时候，冠心病事件的发生率不是进一步减少，反而增加，该现象被称之为J型曲线。

3.2 血脂异常 血脂异常是老年人冠心病进展和再发冠脉事件的独立预测因子。4S研究中辛伐他汀20～40 mg、HPS研究中辛伐他汀40 mg证实可以显著降低老年患者心血管事件风险，有效提高老年患者生存率;胆固醇与复发事件试验(CARE)中老年(≥65岁)亚组分析显示，普伐他汀40 mg/d使主要冠心病事件下降32%，冠心病死亡率下降45%。JUPITER研究结果表明，瑞舒伐他汀可使胆固醇水平较低但高敏C反应蛋白(CRP)水平升高者发生卒中、心脏病及其他重大心血管事件的风险大幅降低达50%［4］。中国冠心病二级预防研究(CCSPS)老年亚组的研究结果显示，血脂康胶囊可以提高≥60岁老年患者的生存质量及生存率，有效减少冠心病事件41.3%，减少总死亡34.8%以及减少肿瘤死亡57.6%。ASCOT研究表明，高血压合并多危险因素患者在降压药治疗之外，随机接受阿托伐他汀治疗3.3年，与安慰剂组比较，他汀组总冠状动脉事件减少36%［5］。CARDS研究表明，阿托伐他汀治疗2型糖尿病患者，能使总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平各下降26%和40%，重要心血管事件减少37%，总死亡率下降27%。

血脂异常患者心血管方面的绝对获益主要来自LDL-C的绝对降低。目前，他汀类药物已成为最常用的调脂药物［6］。使用他汀类药物时，临床应关注老年冠心病患者降脂的“风险与效益”。日本人血脂干预一级预防J-LIT研究提示，过低的胆固醇水平可能引起死亡危险的增加。他汀类药物降脂疗效“5-7定律”也提示，他汀剂量增加1倍，调脂疗效在原有基础上仅增加约5%～7%，而相应的肝毒性和肌肉毒性却与剂量呈正相关。专门针对老年人群强化降脂治疗的SAGE研究中，强化他汀治疗在显著降低胆固醇水平时未能进一步减少心血管事件，却导致可逆性肝功能异常远远高于中等剂量的他汀治疗。TNT研究显示，与10 mg/d阿托伐他汀治疗组相比，80 mg/d阿托伐他汀强化治疗组未能观测到具有统计学意义的总死亡危险的降低，但是肝酶异常的发生率却明显增加。

3.3 糖尿病与糖耐量减低(IGT) 糖尿病是CVD的等危症，糖尿病后期易发生大血管与微血管事件并发症。IGT可看作预测心血管合并症与死亡的独立危险因素。在普通人群中，糖尿病患者的冠心病风险是非糖尿病患者的2～3倍。研究发现，糖化血红蛋白(HbA1c)每升高1%，与无糖尿病者相比，男性糖尿病患者CVD风险增高2～3倍，女性糖尿病患者则增高3～5倍。临床还发现，糖尿病患者的冠状动脉病变多为弥漫性，而且远段病变多见，完全血运重建较为困难，危险性也较高。研究显示，餐后2 h血糖增高的非糖尿病人群的CVD死亡率是血糖正常人群的2倍。DIS研究结果表明，心肌梗死的发病率和死亡率与餐后血糖的控制情况密切相关，而与空腹血糖则无相关性。DECODE研究结果发现，在任何空腹血糖水平，随餐后2 h血糖水平逐渐升高，CVD猝死的危险性也逐步上升。因此，目前研究越来越重视餐后血糖和HbA1c的监测和随访。

目前认为，尽管有效控制血糖可降低糖尿病患者的血管病事件，但强化降血糖治疗未必获益［7］。ADVANCE研究结果表明，强化降糖可显著减少微血管病变事件，但不减少大血管事件，心血管死亡仅下降 12%［8］。ACCORD 试验结果表明，强化降糖组(平均 HbA1c 6.4%)较标准降糖组(平均HbA1c 7.5%)死亡危险增加22%;其中CVD死亡相对风险增加35%。VADT入选的糖尿病病人的CVD风险要高于ADVANCE和ACCORD的人群，其中＞40%曾出现心血管事件。其主要结果显示，强化血糖控制(HbA1c水平＜7%)平均随访5.6年，2组之间死亡率没有显著差异，强化控制血糖不能使大血管病变风险下降。以上3项研究均未能证实强化血糖控制能显著降低大血管风险。因此，要进一步思考糖尿病治疗策略的复杂性，其中包括不同糖尿病人群降低血糖目标值的确定，以及对多种危险因素进行综合干预。

ARIC研究结果表明，高血压病人发生糖尿病危险分别是血压正常者的2.4倍。伴有高血压的糖尿病病人的总病死率是非高血压的糖尿病人群的4～5倍，结果表明，治疗2型糖尿病不仅要强化降糖，更要强化降血压，病人从强化降血压中获益更多。我国的“收缩期高血压试验”也证实，满意控制血压可使糖尿病总死亡率及心脑血管事件降低50%～60%以上。由此可见，合并高血压的糖尿病患者应成为降压治疗的最重要目标人群之一［9］。

UKPDS前期及后续研究证明，早期血糖控制的收益可以长期保持［10］。在前期研究中虽然已经看到强化降糖可以减少心肌梗死、全因死亡，但是差异无统计学意义。后续随访中虽然2组血糖已经没有差异，但是心肌梗死和死亡出现差异，心肌梗死下降15%，全因死亡下降13%，提示从诊断开始就应该进行强化治疗使血糖控制在理想范围并且持之以恒。

在有效控制血糖时，综合控制多种危险因素也很关键。丹麦Steno-2研究显示，平均随访13.3年，强化治疗组(严格控制血糖并应用血管紧张素受体抑制剂、阿司匹林及降脂药物)与常规治疗组(单纯控制血糖)相比，平均HbA1c分别降至7.7%和8.1%，强化组心血管事件及心血管性死亡风险分别下降29%及13.0%，全因死亡下降20%［11］。此外，强化组糖尿病肾病、视网膜病变、自主神经病变、外周神经病变的发病相对风险也均有下降。Steno-2研究表明，早期强化控制各项危险因素，配合饮食、运动、戒烟等生活方式治疗能显著降低心血管事件、CVD病死率及全因病死率，减少微血管病变，改善患者预后。

3.4 吸烟 目前，吸烟已被公认为冠心病的主要危险因素之一。无论是主动吸烟还是被动吸烟都可使患冠心病风险显著增加。世界卫生组织认为，冠心病死亡患者中25%是由吸烟引起，且吸烟量与危险性呈正比。大量吸烟的人，冠心病心绞痛和心肌梗死的发生率比不吸烟的人分别高3.4倍及3.6倍，且吸烟支数越多，吸烟年限越长，冠心病的病死率越高。Water等研究发现，吸烟者粥样斑块进展的比例和出现新发粥样斑块的比例均显著高于不吸烟者。

目前认为，吸烟是引起心血管疾病诱发和死亡的第一位可预防的病因。与其他冠心病危险因素相比，戒烟降低全因死亡和心血管疾病死亡风险的程度相近，然而，其花费却远小于血压、血糖或血脂的控制。中年以前戒烟者与终生不吸烟者的期望寿命无差别。戒烟15年内冠心病风险可降至与不吸烟者相似水平。急性心肌梗死的危险随戒烟时间的延长而持续下降，戒烟越早，获益越大。即使不绝对戒烟，只要减少吸烟量，仍能有效降低冠心病死亡率。近50年来美国冠心病死亡率下降了50%，其间吸烟量下降了11.7%，对死亡率下降的贡献率达12%。

3.5 超重与肥胖 超重/肥胖是一个独立的CVD危险因素，现已成为全球性的公共卫生问题。肥胖与多种疾病的发生相关，是糖尿病、CVD、高血压以及某些癌症的危险因素。肥胖患者患冠心病的危险为正常人的2～3倍。超重者(40～64岁)可能患高血压的人数，比正常体质量者高50%。在Framingham研究中，体质量每增加10%，TC相应增加 0.3 mmol/L(12 mg/dl)。NHANES-2研究发现，年龄在20～75岁超重美国人，高胆固醇血症的相对危险是非超重者的1.5倍。队列人群的前瞻性研究也表明，基线时体质量指数每相差3，4年内发生高血压的危险男女分别相差50%和57%;基线时体质量指数每相差2，10年内发生冠心病和缺血性脑卒中的危害分别相差23%和13%。胰岛素抵抗(IR)和脂肪病变可能是超重或肥胖所导致CVD的共同病理生理基础。

4 老年CVD防治的个性化

老年高血压具有血压波动大、收缩期血压高、靶器官损害多见等特点。因此，选择降压药物时应充分考虑到这一特殊人群的特点，进行个体化降压治疗。

血压最佳治疗(HOT)China研究中80～90岁亚组分析显示，老年高血压患者应用长效钙通道阻滞剂(CCB)降压效果显著，达标率高，且显著降低了心血管终点事件发生率，这一研究为≥80岁老年患者的降压治疗提供了重要依据。HYVET研究进一步肯定了噻嗪类利尿剂在老年高血压治疗中的重要地位。尽管老年患者的单纯收缩期高血压可从噻嗪类利尿剂中获益，然而，长期应用大剂量利尿剂可显著增加电解质紊乱、糖及脂代谢异常的风险。故老年高血压患者使用利尿剂应从小剂量开始，并注意监测不良反应，如低钾血症与高尿酸血症等。肾功能不良可选择CCB或血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)等。老年高血压患者中以低肾素活性者更为多见，因此ACEI或ARB类药物的降压效果可能弱于中青年患者，但此二类药物对心率和心排出量无明显影响，不影响代谢，不良反应较少。冠心病心绞痛选择CCB。对高血压脑卒中和冠心病的一级预防、心肌梗死后的二级预防、降低心律失常的发生率可选用β受体阻滞剂。老年男性高血压患者中良性前列腺增生症非常多见，而α受体阻滞剂对后者有较好疗效，因此在老年高血压的治疗中这类药物仍有一定地位。但应从小剂量开始，于睡前服用，并注意监测立位血压以避免发生体位性低血压。特别要注意高血压病合并高脂血症、痛风、糖尿病的患者不宜选用含利尿剂的各种复方降压制剂。患有胃炎、溃疡病、高血脂、精神忧郁患者不宜服用复方降压片。在服用降压药治疗的同时饮食上注意低盐、低脂、防止高TC血症及动脉粥样硬化的发生。

研究证实，他汀类药物不良反应的发生率随剂量的增加而增大。多数老年患者的TC水平呈轻、中度升高，使用中、小剂量的他汀类药物即可使血脂达标;此外，老年患者脏器功能减退、多种心血管危险因素并存，尤其对≥80岁的瘦弱老年患者，如同时服用多种药物，更应细加评估。应根据老年患者CVD的危险分层及个体特点确定降脂治疗的目标值，合理选择调脂药物，密切监测不良反应，并加强有益于治疗的生活方式改变，以达到改善生活质量、降低死亡率和减少心血管事件的目的［6，12］。

老年糖尿病具有临床症状不典型、血糖波动大、依从性差、并发症多、多伴有其他代谢异常的特点。在老年糖尿病治疗中，血糖过高会导致微血管及大血管并发症的慢性损害，而低血糖也会导致严重不良后果，甚至较高血糖更为严重。一次低血糖对病人造成的危害就有可能抵消终生降糖所带来的益处。因此在临床治疗中，应根据患者的年龄、病程、有无并发症等全身情况进行评估，强调早期、平稳、持续以及综合危险因素的全面控制，制订个体化的治疗方案［13］。HbA1c并非越低越好，应根据EBM研究结果，制定老年糖尿病患者高度个体化的降糖治疗目标值。若患者脏器功能和认知能力良好、预期生存期＞15年，应严格控制HbA1c＜7%;若患者合并其他疾病、预期生存期5～15年，可适当放宽HbA1c＜8%;若患者既往有严重低血糖史、合并其他严重疾病、预期生存期＜5年，美国退伍军人事务局推荐控制目标可放宽到HbA1c＜9%。HbA1c较高者应避免发生高血糖症状和急性代谢紊乱［14］。

戒烟是最经济、有效、安全的老年心血管病防治措施，有百利而无一害，应积极鼓励与倡导。如果能戒烟一定要戒，暂时戒不了的，也要尽可能减少每天吸烟支数。应加强健康宣教，努力为戒烟者提供行为与药物干预的指导与帮助。

肥胖的发生发展是遗传因素、环境因素及生活方式等多因素相互作用的结果。因此，要在老年人群中提倡健康的生活方式，合理饮食、科学营养、加强锻炼、控制体质量、定期体检，严格控制血压、血糖、血脂，及早预防超重或肥胖及其相关疾病的发生。对超重尚未达到肥胖程度的老年人，适当控制饮食和增加体力活动对他们的健康是有益的。但对老年人不必过分强调减重，而防止体质量继续增长是非常重要的。老年人如果要进行减重，对其健康情况应有较全面的了解，其减重措施应当个体化，着重针对其产生肥胖的可能原因和存在的并发症。在设计老年人的减重方案时，应全面评估其相关慢性疾病的危险因素，衡量减重措施的利弊。针对老年超重或肥胖设计个体化的营养和运动方案，可以预防因减重可能造成的机体损害。

5 总结

对于老年CVD危险因素的干预，在控制血压、调节血脂、控制血糖与体质量以及戒烟时，既要注重EBM指导下的规范化防治，又要结合其年龄、病程、病情、合并症及全身情况，进行获益/风险评估，制定高度个性化的干预方案，以避免发生不良后果，最终达到改善生活质量，降低心血管事件发生的目的。

［1］英俊岐，胡大一.循证心脏病学问答［M］.北京:化学工业出版社，2005:46-63.

［2］Mancia G，Laurent S，Agabiti-Rosei E，et al.Reappraisal of European guidelines on hypertension management:a European Society of Hypertension Task Force document［J］.J Hypertens， 2009， 27 (11):2121-2158.

［3］Beckett NS，Peters R，Fletcher AE，et al.Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older［J］.N Engl J Med，2008，358(18):1887-1898.

［4］Alsheikh-Ali AA，Ambrose MS，Kuvin JT，et al.The safety of rosuvastatin as used in common clinical practice:a postmarketing analysis［J］.Circulation， 2005， 111(23):3051-3057.

［5］Chapman RH，Benner JS，Petrilla AA，et al.Predictors of adherence with antihypertensive and lipid-lowering therapy［J］.Arch Intern Med，2005，165(10):1147-1152.

［6］高血压患者胆固醇管理临床指导建议专家组.高血压患者胆固醇管理临床指导建议［J］.中华内科杂志，2010，48(2):186-190.

［7］Ray KK，Seshasai SR，Wijesuriya S，et al.Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus:a meta-analysis of randomized controlled trials［J］.Lancet，2009，373(9677):1765-1772.

［8］Zoungas S，de Galan BE，Ninomiya T，et al.Combined effects of routine blood pressure lowering and intensive glucose control on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes:New results from the ADVANCE trial［J］.DiabetesCare， 2009， 32(11):2068-2074.

［9］Cushman WC，Evans GW，Byington RP，et al.Effects of intensive bloodpressure control in type 2 diabetes mellitus［J］.N Engl J Med，2010，362(17):1575-1585.

［10］Chalmers J，Cooper ME.UKPDS and the legacy effect［J］.N Engl J Med，2008，359(15):1618-1620.

［11］Antithrombotic Trialists'(ATT)Collaboration，Baigent C，Blackwell L，et al.Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease:collaborative meta-analysis of individual participant data from randomized trials［J］.Lancet，2009，373(9678):1849-1860.

［12］Raffel OC，White HD.Drug Insight:Statin use in the elderly［J］.Nat Clin Pract Cardiovasc Med，2006，3(6):318-328.

［13］Hornick T，Aron DC.Managing diabetes in the elderly:go easy，individualize［J］.Cleve Clin J Med，2008，75(1):70-78.

［14］American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes-2010［J］.Diabetes Care，2010，33(Suppl 1):S11-S61.