解偶联蛋白2与心肌细胞缺血再灌注损伤关系的研究进展

吴志诚，黄寻知

(1赣南医学院第一附属医院，江西赣州341000;2江西中医学院研究生部)

长时间缺血可以导致心肌细胞损伤或死亡，早期再灌注可以改善心肌供血，但同时又加重单纯心肌缺血造成的损伤，出现细胞水肿、细胞膜破坏及超微结果的改变，即心肌细胞缺血再灌注损伤(IRI)。IRI发生机制复杂，涉及活性氧(ROS)生成、能量平衡紊乱、炎症刺激、钙超载等诸多病理过程。近年来研究发现解偶联蛋白(UCP)2在上述病理过程中发挥广泛作用。现将相关研究进展情况综述如下。

1 UCP2与心肌细胞ROS生成

ROS主要包括含氧自由基(如超氧自由基)、羟自由基及一些含氧的非自由基衍生物。当某些因素造成线粒体质子电化学梯度增高，导致电子发生泄漏而产生超氧阴离子，线粒体发生氧化磷酸化时，UCPs可以降低质子化学梯度，从而抑制ROS的产生［1］。文献［2］报道，利用STC-1蛋白(一种存在于硬骨鱼中参与钙调节的糖蛋白)诱导UCP2蛋白表达，可削弱线粒体膜电位和抑制超氧阴离子的产生，从而抑制巨噬细胞中ROS的产生。Krauss等［3］报道在胸腺细胞和胰岛B细胞中，内源性超氧化物可以激活UCP2介导的质子漏，降低线粒体膜电位，从而降低ATP水平，抑制ROS的产生，同时对胰岛B细胞的分泌起着负性调节作用。UCP2也参与了心肌细胞缺血再灌注损伤机制中ROS的激活及ATP的耗竭的过程。Valouskova等［4］报道，ROS协同其他促凋亡因子如血管紧张素Ⅱ(ANG II)激活有丝分裂素激活蛋白激酶p38(p38MAPK)，激活环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(CREB)，抑制UCP2基因转录，下调UCP2蛋白表达，引起心肌细胞凋亡。

2 UCP-2与心肌细胞能量代谢

线粒体内经三羧酸循环产生的还原当量沿电子传递链传递时释放出的能量，可将H+从线粒体基质转移至内膜的胞液面，形成一个跨线粒体内膜的质子电化学梯度，当质子从胞液面顺梯度回至基质面时，其中蕴含的能量可用以推动ADP与磷酸结合生成ATP，若H+进入线粒体内膜，而不参与ATP的生成，则能量以热能的形式散失，即质子漏。心肌是高耗能的组织，若心肌超负荷工作，ATP的供应则处于相对缺乏状态，此时UCP2表达下调，促进ATP的合成，同时脂肪酸代谢急剧增多，也导致ROS额外生成，UCP2表达随之上调对抗心肌细胞凋亡的发生。文献报道，UCP-2上调可能导致心肌能量供给不足［5］。利用腺病毒上调心肌UCP2表达，可以引起ATP生成不足，细胞酸中毒，诱发促凋亡蛋白Bcl-2及BNIP3表达省调，引起细胞凋亡;下调UCP表达，可以减低Bcl-2及BNIP3的表达量，避免细胞凋亡［6］。

3 UCP2与心肌炎症反应

炎症反应的特点是释放细胞因子或其他介质，如内皮生长因子、核转录因子(NF-κB)等，激活炎症信号通路的开放，加重了心肌缺血再灌注损伤，引起细胞水肿、细胞超微结构发生改变。NF-κB是细胞缺血再灌注损伤中凋亡信号传导通路的关键。Derdak等［7］研究发现联系 NF-κB和UCP2的桥梁可能是ROS。UCP-2可抑制NF-κB的产生，进而降低ROS生成，从而保护心肌细胞免受氧化应激损伤。氧化应激是动脉粥样硬化的重要原因。Blancj等［8］研究发现血液细胞来源的UCP2基因对动脉粥样硬化的形成有保护作用。巨噬细胞是炎症反应过程中的关键细胞之一。Kizaki等［9］发现，脂多糖(LPS)可以下调巨噬细胞株RAW264中UCP2基因的表达，引起细胞内毒素表达增多，诱发细胞炎症反应，最终造成细胞凋亡。这一过程的信号连接枢纽就是活性氮和ROS。

4 UCP2与心肌细胞钙超载

大量研究表明，细胞内钙离子超载是细胞凋亡的前奏，线粒体内钙离子的增加可激活磷脂酶，使膜磷脂降解，从而增高细胞膜的通透性，引起线粒体肿胀、线粒体膜流动性降低，氧化磷酸化功能受损、ATP生成障碍，最终导致细胞凋亡。Trenker等［10］研究表明，UCP2或UCP3可以增强线粒体内钙离子的转导，从而避免钙的蓄积，同时还保护了细胞免受氧化应激损伤。但是最近有学者［11］研究发现，腺病毒介导的UCP2上调可使得线粒体膜电位轻度降低，膜电位的降低将引起钙离子的外流，减轻钙的超载，反之，则钙离子内流，加重钙超载，诱发凋亡发生。但选择性线粒体钙探针技术检测结果显示，心肌细胞中UCP2基因表达延长了Ca2+在肌质网内的转换过程，促进心肌兴奋收缩偶联，引起心肌持续收缩，这将使得心律失常的发生概率增加。表明UCP2的上调是一把双刃剑，其在提供抗氧化压力的同时中断心肌兴奋收缩偶联保护机制，并可能因此导致心脏疾病的发生。

综上所述，UCP2作为线粒体内膜质子转运蛋白，在能量代谢、抑制ROS的生成、保护细胞免受氧化应激等方面具有重要意义。上调UCP2可以防止氧化应激、降低线粒体膜电位，从而降低了ROS的产生，但是通过降低线粒体膜电位，UCP2可能也与其他能量代谢机制相干扰，包括ATP的合成和钙的吸收。UCP2功能复杂，其对抗心肌缺血再灌注损伤导致的心肌细胞凋亡的机制仍不明确，有待于进一步研究证实。

［1］Parodi O，De Maria R，Roubina E，et al.Oxidative stress and endothelial dysfunction in heart failure:the puzzle of nitrate-thiol interaction［J］.Cardiovasc Med(Hagerstown)，2007，8(10):765-774.

［2］Wang Y，Huang L，Abdelrahim M.Stanniocalcin-1 suppresses superoxide generation in macrophages throughinduction of mitochondrial UCP2［J］.Leukoc Biol，2009，86(4):981-988.

［3］Krauss S，Zhang CY，Scorrano L.Superoxide-mediateda activion of uncoupling protein 2 causes pancreatic b cell dysfunction［J］.J Clin Invest，2003，112(12):1831-1842.

［4］Valouskova E，Modriansky M.Modulation of UCP2 expression by p38-A link to cardioprotection［J］.Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub，2008，152(1):3-7.

［5］Ernest A，Boeh M，Barney E，et al.Increased uncoupling proteins and decreased efficiency in palmitate-perfused hyperthyroid rat heart［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2001，280(3):977-983.

［6］Bodyak NT，Rigor DL，Chen YS，et al.Uncoupling protein 2 modulates cell viability in adult rat eardiomyocytes［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2007，293(1):829-835.

［7］Derdak Z，Fulop P，Sabo E，et al.Enhanced colon tumor induction in uncoupling protein-2 deficient mice is associated with NF-κB activation and oxidative stress［J］.Carcinogenesis，2006，27(5):956-961.

［8］Blanc J，Alves-Guerra MC，Esposito B，et al.Protective Role of Uncoupling Protein 2 in Atherosclerosis［J］.Circulation，2003，107(3):388-390.

［9］Kizaki T，Suzuki K Hitomi Y，et al.Uncoupling protein 2 plays an important role in nitric oxide production of lipopolysaccharid-estimulated macrophages［J］.PANS，2002，99(4):9392-9397.

［10］Trenker M，Malli R，Fertschai I，et al.Uncoupling proteins 2 and 3 are fundamental for mitochondrial Ca2+uniport［J］.Nat Cell Biol，2007，9(6):445-452.

［11］Turner JD，Lawrence D，Wang G，et al.Uncoupling Protein-2 Modulates Myocardial Excitation-Contraction Coupling［J］.Circulation Res，2010，106(4):730-738.