选择素与糖尿病肾病的关系

蒋萍萍，陈军宁

(桂林医学院附属医院，广西桂林 541001)

糖尿病肾病(DN)是糖尿病常见的并发症，是糖尿病全身性微血管病变表现之一。DN发病机制尚不完全清楚，大量研究表明，DN存在炎性细胞浸润和炎症介质水平升高。而黏附分子介导的白细胞与血小板、白细胞与内皮细胞的相互作用是引起炎症反应、血栓形成和组织损伤的基础。近年研究表明，选择素在动脉粥样硬化、静脉血栓形成和肿瘤发生等多种疾病中均有致病作用，并将选择素作为预示疾病的重要信号。本文就选择素在 DN发病机制中的研究进展作一综述。

1 选择素概述

1.1 选择素的结构 选择素分子是一种单链跨膜糖蛋白，可分为胞膜外区、穿膜区和胞浆区。胞膜外区有较高的同源性和结构类似性，由 3个功能结构域构成:N端的 C型外源凝集素结构域、表皮生长因子样结构域、补体调节蛋白重复序列。选择素家族有 P-选择素(Ps)、E-选择素(Es)和 L-选择素(Ls)。

1.2 选择素的分布与功能 选择素主要是通过凝集结构域识别配体，识别的配体都是寡糖基团，主要是具有唾液酸化的路易斯寡糖或类似结构的分子。一种寡糖基团可以存在于多种糖蛋白或糖脂分子上，并分布于多种细胞表面，因此选择素分子的配体在体内分布较为广泛。Ps集中分布于血小板α颗粒和内皮细胞韦伯潘力氏小体，当血小板或内皮细胞受到刺激活化后，Ps立即被转运至细胞表面。Es主要集中在毛细血管后微静脉，表达于活化的内皮细胞表面。Ls分布于大多数白细胞表面，包括淋巴细胞、中性粒细胞、造血细胞、嗜酸性粒细胞等，但主要分布于中性粒细胞表面，可能与其能和内皮细胞上的配体及早接触有关。大量研究表明，选择素在介导炎症过程中白细胞的起始黏附、参与动脉粥样硬化、参与肿瘤转移过程、参与缺血—再灌注损伤、参与血栓形成及促进创伤的修复和愈合、参与细胞内外的信号传递、参与器官移植免疫排斥反应等都起到了重要作用[1]。

2 选择素与糖尿病

近年来，选择素在糖尿病的发病机制中的作用受到学者们的广泛关注。Gokulakrishnan等[2]研究发现，糖耐量减低者与 2型糖尿病患者Ps水平明显高于糖耐量正常者，并且Ps水平与血糖浓度呈正相关。Thorand等[3]研究发现，Es是一个很强的独立预测因素，在 2型糖尿病的发展过程中，Es水平最高的男性群体患病风险是Es水平最低的男性群体的2.6倍，女性是 1.7倍。因此认为，选择素与糖尿病的发生、发展有着密切的关系。

3 选择素与DN的关系

DN发病机制尚未完全明确。近年来，免疫学说、炎症学说备受关注，认为内皮功能紊乱与DN的发生、发展有着密切关系。Ps、Es主要表达于活化的内皮细胞，Ps介导的细胞黏附在机体炎性反应和血栓形成的初期起着主导作用。高血糖可致内皮细胞高度表达Ps及白细胞滚动、黏附增强，胰岛素能明显抑制Ps的表达及其介导的白细胞黏附，故推测DN微血管病变与Ps介导的细胞黏附、血栓形成及促进炎症有关。目前关于Ps与 DN的关系国内外的报道并不少见。Tarnow等[4]研究发现，1型糖尿病肾病患者红细胞表达的 Ps水平远高于 1型糖尿病无并发症患者及正常人，单核细胞与血小板聚合率、中性粒细胞与血小板聚合率在 1型糖尿病肾病患者中也高于 1型糖尿病无并发症患者及正常人。Ps、Es在糖尿病患者中被红细胞大量表达的基础上，Bavbek等[5]研究发现，糖尿病有蛋白尿患者 Ps、Es水平高于糖尿病无蛋白尿患者及正常人，这说明大量的血小板及高选择素可能与糖尿病并发症有关，但还需要进一步的研究来证实。Wong等[6]对 94例 2型糖尿病有肾病并发症患者及无肾病并发症患者和 20例正常人研究发现，2型糖尿病患者体内的炎症反应、血糖水平、血脂代谢三者关系均相互牵连，血清细胞间粘附分子-1(sICAM-1)、sICAM-3、可溶性血管黏附分子-1(sVCAM-1)、PECAM-1、Es、Ps可能是肾脏白细胞聚集和毛细血管血栓形成的促进因素。其中以sVCAM-1血浆浓度最高，并且与尿白蛋白/肌酐比率强烈相关。sVCAM-1被认为是血管内皮损伤的危险因子，高表达的黏附分子可能通过增强血细胞的黏附，造成相应微血管的阻塞和内皮细胞进一步损伤，从而引起糖尿病微血管并发症的发生。Dehne等[7]研究发现，Es与sICAM-1在肾脏的功能中有着密切的联系和相互作用。Ls可使未活化淋巴细胞得以进入外周淋巴组织，在肾衰的早期阶段血清中的Ls水平与血肌酐浓度有关，推测Ls可能参与了肾衰竭的发生、发展。王芳等[8]研究发现，Ls与 TG、LDL-C等呈显著相关性，说明 Ls与 TG、LDL-C在促动脉粥样硬化中具有协同作用。肾脏动脉粥样硬化可使肾小球发生缺血甚至不可逆性硬化，选择素与其他因子的相互作用，以至形成肾衰发生的恶性循环。

4 选择素基因多态性与 DN的关系

DN的发生具有家庭聚集现象及种族差异，说明其发病具有遗传倾向;同时由于遗传易感性，糖尿病患者中只有一部分人会发展成为 DN。因此认为，遗传因素在DN的发病过程中发挥着重要的作用，但是其具体发病机理尚未完全了解。目前，有关选择素基因多态性与临床疾病联系的研究不少，但国内外报道选择素基因多态性与 DN联系的方面还是相对较少。近来研究发现，Ps基因多态性与血栓形成存在一定的关系[9，10]，例如 Ps基因 2123C/G、1817T/C、Thr715Pro位点等，DN的发病与血流动力学紊乱有着密切的联系[11]，血栓形成造成肾纤维化是 DN发病的不可逆性因素。迄今为止，已发现Es基因多态性与多种炎症性疾病如缺血性脑血管疾病、多发性硬化症的发生、发展相关，DN被认为是一种长期低度慢性炎症，推测Es基因多态性在 DN的发病过程中可能有一定的作用。Zak等[12]通过实验发现，Es基因也与血管内皮损伤和血管粥样硬化有关，从损伤的内皮细胞滤过的各种分子量的蛋白质刺激肾小管上皮细胞分泌炎症因子。上述因素都可以在 DN发生、发展的进程中形成相互作用的恶性循环。

DN的发病机制涉及炎症介质、代谢紊乱、血液流变学指标异常、细胞因子、遗传因素等多个环节。选择素与 DN的关系密切，已成为一个新的研究热点。对选择素基因多态性研究，不仅有助于在典型的、临床可鉴别的症状出现之前对DN作出准确诊断，还为DN的防治提供了新的手段，也为其基因治疗和个体化治疗开辟了新途径。

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