肺靶向给药系统研究概述

李全斌

肺靶向微粒是指将药物分散或吸附在各种高分子化合物、聚合物载体材料中形成的微粒分散体系，如微球(Microsphere)、脂质体(Liposome)、微囊(Micro-capsule)等，将其静脉注射人体内后，含药微粒经血液循环到达肺部时，可被分布在肺组织的网状内皮系统吞噬或被肺部毛细血管机械性摄取［1］，可以使药物浓集于肺组织，从而增加肺部血药浓度，提高药物疗效，且全身药物浓度降低，毒副作用减少。本文拟对近年已研究的国内肺靶向微粒制剂的制备方法、动物体内实验情况进行简单介绍。

1 微囊

应懿等［2-3］优化卡铂乳酸/羟基乙酸共聚物微囊的制备处方采用乳化-溶剂挥发法制备卡铂微囊，并以卡铂原料药为对照，卡铂微囊在肺组织中的药物峰浓度增加1.76倍，药物分布百分率较高(31.97% ～45.59%);而心脏和肾组织中的药物峰浓度降低、药时曲线下面积减小，该微囊呈明显的肺靶向和缓释双重效应。

2 微球

简晓顺等［4］用乳化交联法制备壳聚糖微球，星点设计法优化汉防己甲素壳聚糖微球的处方，处方的汉防己甲素和壳聚糖的重量百分比为61.97%，水相和油相的体积比为13.51%，壳聚糖浓度为2.37%，该微球粒径大小适宜，可满足肺靶向的要求。于莲等［5］用乳化交联法制备依托泊苷壳聚糖微球具有良好的缓释和肺靶向性。

崔琳等［6］以可生物降解的明胶为载体，液体石蜡为油相，Span-80为乳化剂，选择正交设计优化空白明胶微球生产工艺，用乳化交联法制备二氟沙星肺靶向明胶微球，该微球具有良好的缓释效果。汪自然等［7］采用二步法制备肺靶向甲强龙琥珀酸钠明胶微球，该微球释药规律符合Weibull方程，在室温下放置3个月，形态及载药无明显改变，结果显示，该微球可用于肺靶向治疗。也有学者用乳化化学交联法制备肺靶向阿霉素明胶微球［8］。李桃等［9］据乳化缩聚法原理，将适量红霉素分散于明胶溶液中，首先与油相形成W/O型乳剂，再经固化等处理后形成微球。所制得的微球符合肺靶向微粒的尺寸要求。

韩永涛等［10］用乳化-溶剂挥发法制备肺靶向阿奇霉素聚乳酸微球，微球外观形态为类球形实体，粒径分布较均匀，体外释药符合Higuchi方程。李晔等［11］用土贝母苷甲原料药与载体材料聚乳酸-羟基乙酸共聚物的简单混合物的体外释放均较符合一级动力学方程，而土贝母苷甲共聚物载药肺靶向微球的体外释放则均较符合Weibull方程，t1/2明显延长，缓释作用明显。陶兆武等［12-13］以油/水型乳化-溶剂挥发法制备水溶性药物地塞米松磷酸钠肺靶向微球，微球突释性好、平均粒径均匀、载药量高。

3 脂质体

黄冲等［14］自制糖被复脂质体紫杉醇，该脂质体在肺部的滞留时间明显延长，肺中AUC为注射剂的9.6倍;并减少了肝、脾组织的蓄积量，有明显的肺靶向性。张馨欣等［15］用熔融乳化-高压均质法制备了聚乙二醇修饰的羟基喜树碱纳米脂质载体，延长了该脂质体在血浆中的滞留时间，提高了生物利用度，在肺部表现出明显的靶向作用，有望成为肺癌治疗的理想载体。程骥等［16］合成两亲性的棕榈酰化支链淀粉并用其修饰双嘧达莫(DIP)脂质体，修饰的脂质体可以进一步增加肺部DIP水平，同时减少DIP在肝脏和脾脏的分布，并延长在肺部的滞留时间，具有显著的肺靶向性。金玉琼等［17］制备了两性霉素B脂质纳米粒，雾化吸入脂质纳米粒后药物在肺中的滞留时间较长，明显优于静脉注射。张薇等［18-19］制备具有肺靶向性的多室脂质体DepoFoam(Depo)，以Depo为载体包封常规磁共振对比剂钆喷酸葡胺(Gd-DTPA，Gd)，Depo包载 Gd制备的 Depo-Gd理化性质稳定，具有较高的包封率，无明显生物毒性及过敏反应，经周围静脉注射时，具有很好的肺靶向性，值得进一步研究以应用于临床。孙萍等［20］合成聚乙二醇单甲醚磷脂酰乙醇胺衍生物，采用Szoka改进逆相蒸发技术，均匀设计法筛选优化处方工艺，制备PEG修饰大蒜素长循环脂质体，该制备工艺包封率高，稳定性好，粒径大小符合肺靶向要求。宋金春等［21］用薄膜分散-冻融法制备羟基喜树碱脂质体，用凝胶柱色谱法分离游离药物，制得符合肺靶向要求的羟基喜树碱脂质体。罗琥捷等［22］酰化磷脂以逆相蒸发-搅拌超声法制备鱼腥草挥发油脂质体，并比较脂质体与乳剂给药浓度，结果显示，脂质体肺靶向效果优于乳剂。

4 其他

4.1 纳米粒 时晔等［23］制备了伊曲康唑纳米粒，并与市售注射剂进行比较，结果显示，该纳米粒在肺中的AUC为注射剂的32.94倍，肺靶向性明显优于市售注射剂;在心、肾组织的蓄积量减少，在各组织中的半衰期延长。朱玲等［24］研究注射用加替沙星聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒，经聚山梨酯-80修饰后，加替沙星肺脏组织分布量显著增加，具有一定的肺靶向性。

4.2 胶束 霍美蓉等［25-26］用透析法制备紫杉醇阳离子壳聚糖胶束，该胶束具有优良的载药性能，相对于紫杉醇市售注射液，紫杉醇阳离子壳聚糖胶束肝、脾、肺靶向性明显提高，利于该组织的肿瘤治疗，并显著降低紫杉醇的心脏和肾脏毒性。

4.3 泡囊 泡囊由非离子型表面活性剂组成，具有类似脂质体封闭的双层结构，但不易泄漏，比脂质体稳定，无需使用高纯度磷脂成分。其制备方法简单，适用于规模生产，不使用对人有害的溶剂，具有天然的被动靶向作用，能降低药物毒性，提高药物的稳定性，可作为亲水性及疏水性药物的载体。陈永等［27］选用失水山梨醇脂肪酸酯(司盘)、胆固醇和PEG6000制备带不同电荷的顺铂泡囊，拟利用肺部最小毛细血管的机械滤阻而使泡囊被截留，达到肺靶向的作用。方法简单、易于操作，泡囊的包封率高、稳定性好。平均粒径在8 μm左右，体外释放缓慢，均符合肺靶向要求。

5 存在的问题及展望

靶向载药系统的开发在我国仅处于理论研究、体外和动物实验研究阶段，目前尚未开发成新药用于临床。主要因为靶向制剂目前还存在一些亟待研究的问题，如微球的粒径、粒度如何严格控制，膜表面的电位控制，靶向部位药物释放速度的控制;制备脂质体制剂，其对药物的包封率低，有机溶剂使用过多，长时间保存都存在问题;纳米粒载药量少、包封率低，在体内环境中载药纳米粒难以检测。目前，国内外研究者对肺靶向微粒的理化特性、生物降解、靶向机理、制备工艺、药代动力学进行了系统研究，并积累了丰富的基本理论和大量实验数据，为将来研制治疗肺部疾病的靶向新药提供了理论基础。

［1］ 朱盛山.药物新剂型［M］.北京:化学工业出版社，2003:471.

［2］ 应懿，周世文，汤建林，等.卡铂微囊的制备及其在小鼠体内的组织分布［J］.中国药房，2007，18(1):28-30.

［3］ 应懿，周世文，汤建林，等.卡铂-乳酸/羟基乙酸共聚物微囊的小鼠体内组织分布研究［J］.第三军医大学学报，2006，28(4):810-813.

［4］ 简晓顺，程国华，赵鑫，等.星点设计法优化汉防己甲素壳聚糖微球的处方［J］.中国药房，2008，19(16):1231-1233.

［5］ 于莲，李爱臣，张传美，等.依托泊苷肺靶向壳聚糖微球的研制［J］.黑龙江医药，2009，32(6):47-48.

［6］ 崔琳，李艳华，郑晓星，等.二氟沙星肺靶向微球制剂的制备［J］.东北农业大学学报，2009，40(12):83-86.

［7］ 赵志娟，丁红，谢茵.肺靶向阿霉素微球的制备及其特性研究［J］.山西大学学报，2006，37(9):930-934.

［8］ 李桃，杨帆，佃少娜，等.红霉素明胶微球最佳制备工艺的筛选［J］.中国组织工程研究与临床康复，2008，12(41):8179-8182.

［9］ 汪自然，徐启勇，叶燕青，等.肺靶向甲强龙琥珀酸钠明胶微球的制备［J］.武汉大学学报(医学版)，2006，27(2):196-200.

［10］ 韩永涛，黄桂华，席延卫，等.阿奇霉素聚乳酸微球的制备及其体外释药特性的研究［J］.山东大学学报(医学版)，2006，44(8):853-857.

［11］ 李晔，李彤晖，吴茵，等.注射用土贝母苷甲肺靶向制剂的体外释药研究［J］.陕西中医，2009，30(12):1655-1656.

［12］ 陶兆武，徐启勇，叶燕青，等.肺靶向地塞米松微球的制备及体外释药［J］.中国医院药学杂志，2006，26(5):515-518.

［13］ 陶兆武，徐启勇，叶燕青.两种方法制备肺靶向地塞米松磷酸钠微球的比较［J］.中国药师，2006，9(4):304-308.

［14］ 黄冲，奚连，裘渊，等.紫杉醇糖被复脂质体的制备及其在小鼠体内的组织分布［J］.中国医药工业杂志，2008，39(3):182-187.

［15］ 张馨欣，甘勇，杨星钢，等.聚乙二醇修饰的羟基喜树碱纳米脂质载体的制备及其小鼠组织分布［J］.药学学报，2008，43(1):91-96.

［16］ 程骥，朱家壁，杨泗兴，等.支链淀粉修饰双嘧达莫脂质体的制备及其在小鼠体内的组织分布［J］.药学学报，2006，41(3):277-281.

［17］ 金玉琼，黄冲，陈昂，等.小鼠静脉注射和吸入不同剂型两性霉素B的药动学比较［J］.中国医药工业杂志，2009，40(5):355-342.

［18］ 姜庆军，耿芳，张薇，等.钆喷酸葡胺脂质体的肺靶向性动物实验研究［J］.中国肿瘤影像学，2009，2(2):25-29.

［19］ 张薇，耿芳，姜庆军，等.肺靶向性多室脂质体磁共振对比剂的制备及其特性分析［J］.第二军医大学学报，2007，28(1):87-91.

［20］ 孙萍，邓树海，于维萍.PEG修饰大蒜素长循环脂质体的制备工艺研究［J］.山东中医药大学学报，2007，31(5):415-418.

［21］ 宋金春，黄岭，陈佳丽.羟基喜树碱脂质体的制备及其包封率测定［J］.中国医院药学杂志，2007，27(1):1381-1384.

［22］ 罗琥捷，李临生.鱼腥草挥发油纳米脂质体的制备及其肺靶向效果［J］.时珍国医国药，2006，17(1):56-58.

［23］ 时晔，贺芬，黄冲，等.伊曲康唑纳米粒的制备及其在小鼠体内的分布［J］.中国医药工业杂志，2010，41(2):106-111.

［24］ 朱玲，贾欣，阿有梅，等.加替沙星聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒小鼠体内分布特征［J］.中国新药杂志，2010，19(1):60-63.

［25］ 霍美蓉，周建平，魏彦，等.紫杉醇阳离子壳聚糖胶束的制备及其在小鼠体内的组织分布［J］.中国药科大学报，2006，37(2):132-135.

［26］ 霍美蓉，周建平，魏彦，等.紫杉醇壳聚糖聚合物胶束的制备及表面电荷对其在小鼠体内组织分布的影响［J］.药学学报，2006，41(9):867-872.

［27］ 陈永，杨红，陆彬，等.肺靶向顺铂泡囊的研制与体外性质的评价［J］.华西药学杂志，2008，23(2):129-132.