细菌耐药性及防控策略

2011-04-13马守江

实用医药杂志 2011年5期

张宏，马守江

自1929年Fleming发现青霉素，1941年Florey、Chain、Heatley等用青霉素粗制品治疗感染性疾病，开创了人类与感染性疾病斗争的新时代，许多感染性疾病得到有效的预防、控制和治疗。但随着抗菌药物使用混乱带来了一系列严重问题，药物不良反应每年导致数以万计的患者死亡和致残，尤其是细菌耐药性已发展为严重的公共卫生问题。院外感染中耐药菌发生率一直呈上升趋势，而院内感染几乎均由耐药菌所致。世界卫生组织警示，不合理用药已成为全球第四大死亡原因[1]。21世纪人类面临进入“后抗菌药物时代”。我国是世界上抗菌药物滥用最为严重的国家之一，临床分离的一些细菌对某些药物的耐药性已居世界首位，可能率先进入“后抗生素时代”[2]。探讨合理应用抗菌药物、有效地防止细菌耐药性产生成为亟待解决的研究课题，也是医务工作者与卫生行政管理者的历史责任。

1 抗菌药物与细菌耐药性

1.1 细菌耐药的原因在自然环境，细菌自发突变率为10-7（10-8～10-6），只有当细菌数量达到1014时，才可能出现二次耐药突变的菌株。在人体感染部位，细菌数量一般不会达到1014CFU，因此不会出现二次突变菌株。耐药性主要是细菌在抗菌药物的“压力”下自然选择的结果。在抗菌药物的强大“压力”下，只有那些产生耐药基因的细菌才能得以生存。抗菌药物的使用是细菌耐药性产生的根源，获得性耐药是细菌适应环境改变的一种生存方式。临床不合理用药加剧细菌生态环境恶化，诱发和加速细菌耐药性产生；抗菌药物使用得越多，这种压力越大，细菌产生耐药性需要的时间越短、耐药程度越重、耐药机制更加复杂，其耐药性也更加难以逆转。临床耐甲氧西林葡萄球菌、耐氨基糖苷类抗生素的多重耐药葡萄球菌、耐万古霉素的多重耐药肠球菌、耐β-内酰胺酶类和大环内酯类的多重耐药肺炎链球菌、产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）与AmpC酶的革兰阴性杆菌等，无一不是在抗菌药物长期“压力”下自然选择的结果[1]。近年来，非发酵菌群多重耐药呈上升趋势，与临床上多种广谱抗生素的使用，尤其是第三代头孢菌素和碳青霉烯类抗生素广泛使用有关[3]。这提示我们，合理使用抗菌药物才是防止和延缓细菌耐药性的根本途径。

1.2 细菌耐药机制细菌耐药机制主要有4种：①产生灭活或修饰抗菌药物的酶，如β-内酰胺酶，可灭活β-内酰胺类抗生素；氨基糖苷类修饰酶通过与氨基糖苷类抗生素的氨基结合，阻抑后者与细菌核糖体小亚基的16S rRNA结合，使其失去杀菌作用；②改变细菌外膜通透性，使抗菌药物无法进入菌体发挥抗菌作用；③改变靶位蛋白，使抗菌药物无法与之结合或降低抗菌药物对靶位蛋白的亲合力，从而降低抗菌作用；④外排泵机制，降低细菌内膜对抗菌药物的通透性或将其从菌体内泵出，使菌体内抗菌药物量减少。在上述耐药机制中，细菌可通过一种或多种机制,对一种或多种不同种类的抗菌药物产生耐药性。

质粒介导耐药性在不同菌株、不同菌种甚至不同菌属间水平传播,加速耐药菌株出现及其传播流行。

1.3 细菌耐药性的变迁 1959年首次从耐青霉素葡萄球菌中提取出β-内酰胺酶。随着抗菌药物的应用，细菌耐药性从低度向中度、高度不断进化；其耐药机制也随着抗菌药物种类增多和不断更新换代日趋复杂，并呈现多重耐药趋势[3-5]。

1.3.1 耐药机制日趋复杂早期单纯的β-内酰胺酶仅能水解青霉素类抗生素，但自1972年头孢菌素诞生以来，β-内酰胺酶发生了变异，对青霉素类和头孢菌素类抗生素产生广泛耐药。1983年发现产ESBLs产生菌株，能水解包括第三代头孢菌素在内的多种β-内酰胺类抗生素和单环酰胺类抗生素（氨曲南）；时至今日已分离出387种基因型，其中TEM型155种、SHV型 91种、OXA型 88种、CTX型 53种[6]。AmpCβ-内酰胺酶（简称AmpC酶）20世纪90年代以前被认为属染色体介导产生，1988年发现质粒介导的AmpC酶（简称pAmpC酶）MIR-1和CMY-1，迄今报道至少有10种类型30多个亚型[7-9]。氨基糖苷钝化酶依据修饰位点的不同分为三类，氨基糖苷乙酰转移酶、磷酸转移酶和核苷转移酶。每种酶又分为多种同工酶及其亚型,各亚型有不同的耐药表型，相同的表型还可由不同的基因编码。如氨基糖苷乙酰转移酶AAC(6')-Ib自1986年报道以来，已发现了28种变异基因。1983年分离得到的大多数耐药菌仅对某一种氨基糖苷类抗生素耐药；近年来，大多数耐药菌含有多重耐药机制，其中最多的可含6种钝化酶[10]。

1.3.2 多重耐药趋势所有种类的抗菌药物在临床流通使用和联合用药，细菌长期暴露于多种抗菌药物的多重“压力”下，经过自然选择而获得多重耐药。质粒介导耐药性接触传染和旅行传播加速局部流行，甚至在全球漫延。实验研究证实，产ESBLs菌株对6种氟喹诺酮类耐药高达89%[11]。产ESBLs肠杆菌科细菌中普遍存在氨基糖苷钝化酶[10]。氨基糖苷乙酰转移酶AAC(6')-Ib的变异基因AAC(6')-Ib-cr对氨基糖苷类和喹诺酮类抗生素同时具有修饰作用，对此两类抗生素耐药。pAmpC酶可同时携带其它抗菌药物的耐药基因，如氨基糖苷类、氯霉素类、喹诺酮类、四环素等多种抗生素耐药基因[11]。ESBLs菌株含编码ACC-1质粒同时编码TEM-10或TEM-26或SHV-1等被称为产超超广谱酶(SSBL)菌株；几乎对所有青霉素、头孢菌素耐药，对单环酰胺类抗生素有较强的水解作用，并不被现有的酶抑制剂抑制。最近发现，pAmpC酶合并孔蛋白的缺失可导致对碳青酶烯类抗生素耐药[8]。

1.3.3 耐药时间缩短质粒可携带、介导多种耐药基因转染，使细菌获得耐药性的时间大大缩短。纵观抗生素的发展史，在其诞生初期，一种抗生素使用20年才出现耐药性，但到了20世纪80年代，缩短为10年，而如今缩短为2年[12]。研制一种新的抗菌药物至少需要10年，新药研发的速度远远跟不上细菌耐药性产生的速度，其间有8年的空白期，意味着对耐药菌感染无有效药物可用，将导致感染率上升、病死率增高，甚至发生感染暴发流行。

2 抗菌药物使用混乱及其原因

2.1 抗菌药物使用与细菌耐药现状世界卫生组织调查显示，我国抗菌药物的使用存在二高二低局面。用药率高，住院患者抗菌药物使用率高达80%，其中使用广谱抗菌药和联合使用率占58%，高于30%的国际水平。用药起点高，无指征使用高档抗菌药物现象严重。送检率低，世界卫生组织要求使用抗菌药物前留取细菌培养标本在50%以上，而我国使用抗菌药物者总计细菌培养率不足30%，用药前送检者甚少。用药合理性低，97%的病毒性感染使用了抗菌药物，30%的住院患者接受不必要的抗菌药物治疗。

临床抗菌药物使用混乱使细菌耐药性日渐加重、耐药机制日趋复杂，导致临床抗感染治疗的盲目性增加、有效性降低；临床试图使用广谱抗生素防治不明原因感染或不明病原菌感染，或加大使用剂量或多种药物联合以提高疗效，其结果加剧临床抗菌药物使用的混乱和加速细菌耐药与多重耐药株的产生，形成恶性循环趋势。

2.2 常见原因造成临床抗菌药物使用混乱的原因是多方面的，有来自医院、医师方面的原因，也有社会、经济、文化等深层次的因素[5]。近年来，临床医师知识结构的缺陷和来自市场经济的影响及管理的缺失已成为临床抗菌药物使用混乱的重要原因，应引起相关部门的重视，亟待建立建全管理机制，加强教育和用药督查管理。

2.2.1 药理学知识更新滞后在细菌耐药性日趋严重的情况下，相当一部分临床医师对于药理学和病原菌耐药性的认识仍然停留在特定抗菌药物对病原菌的特定抑菌机制以及特定病原菌对特定抗菌药物的耐药机制上，难以满足临床合理应用抗菌药物的要求，主要表现为无依据放宽使用抗菌药的条件和适应证，盲目使用广谱抗菌药、加大剂量或联合用药，以期增加疗效。这些不当的用药行为或习惯已成为抗菌药物使用混乱和细菌耐药及其耐药机制变迁的重要原因。

2.2.2 市场经济的影响我国医药市场处在改革转轨期，生产、销售环节的药政管理尚不健全，药厂盲目建设，药物生产缺少计划，销售市场混乱。这种生产源头和销售环节的无序竞争，直接导致“特殊商品”普通化，而监督管理不到位，各环节自成体系，缺乏有机的联动机制，对临床用药混乱起着推波助澜的作用。

2.2.3 管理重标轻本抗菌药物使用是细菌耐药的根本原因，抗菌药物要使用，细菌耐药也就不可避免，耐药性传染也不可避免，关键在于使抗菌药物的使用纳入良性循环，细菌耐药处于可控状态。长期以来，我们只看到抗菌药物的治疗作用，而忽视了其使用管理，在合理用药和对耐药性防治的认识、重视程度存在着不足。各级卫生科研机构、医院开展的研究大多限于对细菌耐药调查、耐药机制研究、质粒消除和新品抗菌药物开发等，而对临床合理用药研究甚少，缺乏相应的管理机制与措施。长期的临床实践证明：只要抗菌药物使用混乱不加纠正，细菌耐药将日趋防不胜防；弄清楚一种耐药机制还会出现更加复杂的机制，开发出一种抗菌药物还会产生新的耐药株。只有建立合理使用抗菌药物的运行机制，才能有效地延缓细菌耐药性的产生，延长抗菌药物的使用寿命。加大抗菌药物合理使用研究是当务之急，反思何为合理用药、如何合理用药、用药方法、运行机制和管理措施等问题。

3 建议与对策

3.1 建立策略性管理体系实施策略性控制和 “循环用药”，重点要做好三方面的工作。一是禁止所有药物同时在临床流通使用。所有药物同时在临床流通使用是多重耐药产生的重要原因，要彻底打破抗菌药物使用恶性循环状态，必须根除所有药物同时在临床流通使用。二是建立多种非同族类药物循环用药机制。在循环周期中，相邻段循环链应由非同族类药物构成，以防止同族药物交叉耐药性传递和有利于耐药菌株的清除或使其耐药性丢失[13-15]。对临床常见流行细菌敏感概率和敏感度低的抗菌药物应彻底退出临床，待完全恢复药敏度以后再回归临床使用；计划性的保留某种有效药物，禁用或严格控制临床使用，或保留某种新药生产技术暂时不生产，以期纳入“循环用药”环节。三是在广大区域内同步进行。策略性控制和“循环用药”的实质是建立大区域统一用药配送制度[5]。只有这样，才能根除质粒介导的异种耐药性传播，防止多重耐药株发生。

此外，抗菌药物的使用受药物生产和销售环节的制约，实施策略性控制和“循环用药”，最终可能需要实行抗菌药物的计划生产和计划供给制，这需要国家卫生部和政府相关部门的支持才可能实现。

3.2 开展全民教育运动首先，在全体在职医务人员中广泛开展药理学知识教育，更新药动学、药效学知识，加强抗菌药物使用方法学习和对细菌耐药性问题的认识与理解，充分认识细菌耐药的严峻形势和耐药菌株感染的严重后果；认识到细菌耐药现象就发生在本部门,且与自己的医疗行为及使用抗菌药物的不良习惯密切相关；使广大医务人员自觉执行感染控制措施，理智地使用抗菌药物。治疗感染性疾病重视病原学依据，尽量选用窄谱抗生素，少用广谱抗生素或联合用药[1]。抗菌药物使用时机、剂量、剂型、稀释溶液、给药途径、频次、疗程等符合药动、药效学的基本原理。通常次剂量用药，达不到抑杀菌浓度；浓度依赖性抗菌药物1日剂量可单次使用或分2次给予药；浓度非依赖性药物应1日多次给药,给药间隔时间不宜超过5个半衰期。

同时，在全民中普及抗菌药物使用与细菌耐药性相关知识教育，消除对抗菌药物的认识误区，使广大群众了解每种药物都有其相应的适应证和不良反应，好药不等于新药、贵药，治病对症才是好药，克服点药用的不良习惯；了解发热是多种疾病的临床表现之一，发热不等于感染，也并非所有感染都需用抗菌药物，避免滥用；了解平时使用抗菌药物越多,越有可能诱发细菌耐药与耐药菌株定植，增加感染率、病死率,甚至可造成耐药菌感染的暴发流行。

3.3 管理制度化实施策略性管理抗菌药物使用受多方面的影响和制约，如医院经济收益、药品保障状况和来自医师的认识水平、重视程度、用药习惯及来自患者方面的影响等。改变传统用药习性是相当困难的，仅仅依靠教育说服提高认识，把合理用药建立在个人自觉性行为上是远远不够的，需要建全管理组织、完善制度，建立行政干预机制。以国家有关政策为导向、以制度管理为手段、以提高认识为基础，人人参与、齐抓共管，严格执行合理用药和预防细菌耐药性的各项法规、规范和管理制度。抗感染治疗重视病原学依据，建立和完善专家会诊、用药评估、处方反馈、感染病隔离消毒、及时停用等管理措施，并把用药行为与其个人政绩或业绩结合起来，严格控制抗菌药物的应用。美国81%的大学附属教学医院执行抗生素限制政策，56%的抗生素使用由官方推荐，3/4以上的教学医院，药师与没有执行抗生素限制政策规定的医师进行了联系，近半数处方由于没有修改医嘱而被拒绝调配[16]，都是合理用药的有益借鉴。

用药-耐药恶性循环为人们敲响了警钟：未来人类最终需要战胜的将不是“超级耐药细菌”,而是人类自己[12]。合理使用抗菌药物与细菌耐药可控任重而道远，功在当代，利在千秋；有待政府的支持、政策导向、行政干预和行政部门、医务人员、患者多方面的通力协作和全民更新观念、改变对抗菌药物的错误认识和不良用药习惯，才能有望打破使抗菌药物使用恶性循环状态，构建起合理用药的良性运行机制。

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