抗生素骨水泥在关节置换术后感染防治中的应用进展

刘相成综述，周勇刚，王 岩审校

人工关节置换术后感染是破坏性的并发症。现代手术具有严格的无菌条件及规范化的操作技术，且进行预防性抗生素治疗，使术后人工关节感染率有所下降，但仍保持在1%～2%左右[1]。1970年，Buchholz等[2]第一次提出了在骨水泥中掺入抗生素来预防关节置换术后关节感染的概念，临床和实验均证明抗生素骨水泥（antibiotic-loaded cement，ALC）可局部预防和治疗感染。抗生素骨水泥在临床的治疗和预防及实验研究方面都倍受关注，本文就此做一扼要综述。

1 关节置换术后感染的特点

关节置换引起的人工关节深部感染与一般感染不同，细菌极易在金属假体和骨水泥表面粘附定植。由于缺乏血供，该处细菌可避开机体的免疫系统而繁殖，且假体植入后人体的免疫应答在假体表面形成一种菌膜 （bacterial biofilm）的黏液保护层，此保护层为免疫耐受区域，一旦细菌到达假体表面，即粘附在上面，这个过程主要受细菌表面物理化学性质、假体粗糙度和电极性等调控。金属表面粗糙度明显影响细菌的粘附力，金黄色葡萄球菌主要对光滑界面有较强的粘附力，而凝固酶阴性葡萄球菌则对所有界面均有较强的粘附力。此生物膜中的细菌受聚多糖一蛋白质复合物保护，抗生素较难渗透，且附着的细菌生长缓慢，生理性能发生改变，导致对抗生素耐药的产生。如果要杀灭有生物被膜包裹的细菌，一般安全剂量的抗生素不能完成，抗生素的浓度必须是通常剂量的10～100倍。因此，全身应用抗生素治疗人工关节细菌感染常是无效的[3]。

2 抗生素骨水泥基础研究

2.1 抗生素选择 控制关节局部的感染，首要问题是选择合理的抗生素。理想的抗生素应该尽可能符合下列要求[4]：抗菌谱广，安全性可靠，具有热稳定性、水溶性及低过敏性等。目前常用的加入骨水泥的抗生素有庆大霉素，妥布霉素，万古霉素等。考虑到关节局部用药的高浓度性，以及骨水泥和单体发生化学反应过程中的产热对抗生素可能产生的影响等特殊性，目前尚无一种抗生素能完全满足上述要求。庆大霉素，妥布霉素因抗菌谱广、耐热稳定性好、吸收迅速最早应用，但近年来由于其耐药菌的增多，人们开始尝试其他的抗生素如万古霉素。为了弥补一种抗生素的上述不足，把两种具有互补性的抗生素同时和骨水泥混合，联合使用万古霉素和另一个氨基甙类抗生素产生的抗菌谱可以覆盖目前常见的细菌[5]。实验证明万古霉素骨水泥中添加另一种抗生素（例如妥布霉素，亚胺培南）可以增加总的释放量[6]。对于真菌感染，通常选择100～150 mg的两性霉素B与其它抗生素混合加入到40 g骨水泥中[7]。

2.2 加入抗生素的剂量 抗生素从骨水泥中稳定、持续地洗提是抗生素骨水泥有效的前提。抗生素的洗提受骨水泥的品种、制备、表面性质、多孔性以及抗生素的品种、数量的影响。抗生素从骨水泥中释放是一个表面弥散的过程。抗生素主要从骨水泥占位器的表面、裂缝以及空隙释放。一般来说，抗生素骨水泥中的抗生素含量越多，释放越多。这一方面是因为抗生素绝对浓度的增加导致的必然结果，如Drognitz等[8]认为骨水泥中抗生素的释放可能是通过浓度梯度的弥散作用，释放浓度随时间逐渐降低，故抗生素的含量越高，抗生素越容易释放。载药骨水泥局部释放抗生素的浓度远远超过静脉或口服抗生素时在血中浓度，证实了其全身的安全性[9]。

添加液体抗生素会显著减低骨水泥的强度，而添加少量的粉剂抗生素不会显著的影响骨水泥的强度[10]。每包骨水泥中添加>4.5 g的抗生素显著减弱骨水泥的强度，不适于假体的固定。当抗生素骨水泥用于固定假体时，添加的抗生素通常为1～2 g/40 g，避免影响骨水泥的强度[11]。抗生素骨水泥在治疗感染时合适的高剂量没有确定。有文献介绍40 g骨水泥中添加抗生素10～12 g仍可完成骨水泥的聚合[12]。每40 g骨水泥中加入至少3.6 g妥布霉素粉剂和1 g万古霉素，是有效释放动力学以及在局部持续释放有治疗作用的抗生素浓度所必需的[13]。有人向每40 g骨水泥中加入8 g抗生素，是骨水泥能聚合的极限[14]，还有学者报道每40 g骨水泥中加入10～12 g抗生素后仍可聚合成团[15]。但在临床中发现当每40 g骨水泥中加入的抗生素到8 g后，骨水泥的粘度明显下降，呈砂粒状，难以成团，很难制作成稳定牢固的占位器[16]。为此，制作抗生素骨水泥占位器时，每40 g骨水泥中加入6 g万古霉素，并且骨水泥在4℃冰箱中预先保存24 h以延长骨水泥的凝固时间，使用时先将抗生素粉剂与骨水泥粉剂预先混合均匀，然后加入骨水泥单体，迅速搅拌，均顺利成团[17]。

2.3 抗生素的释放 不同的骨水泥有不同的洗脱特点，从Palacos骨水泥中浸出抗生素比从Simplex-P和Sulfix骨水泥中浸出有更高的浸出浓度和更长的浸出周期[18]。不同的抗生素在同一骨水泥中也有不同的洗脱特点，妥布霉素的洗脱浓度高于万古霉素，但妥布霉素的洗脱速度比万古霉素更快[19]。

文献报道，抗生素骨水泥在前24 h的大量释放为吸附在骨水泥珠链表面的抗生素溶解于介质中引起的，而此后的持续低浓度释放为骨水泥内部的抗菌素不断扩散引起的[20]。附加的填充剂如葡聚糖可增加水泥的多孔性，更显著的增加洗脱率[21]。混合高剂量的抗生素产生大量的水泥孔隙，至少在4周内增加抗生素的洗脱率[22]。

3 抗生素骨水泥在关节置换术后感染预防中的应用

预防性应用抗生素骨水泥已经证明是安全有效的预防感染的方法[23]。目前多数研究认为抗生素骨水泥可应用于具有高人工关节感染风险的初次关节置换术病例和感染翻修术病例。Smabrekke等[24]研究31 745例关节置换术病例，发现手术时间>150 min与人工关节感染密切相关。翻修术不仅手术时间长，而且本身翻修原因也可能是感染，因此术后人工关节感染率较高。Blom等[25]分析931例初次全膝关节置换术和69例翻修术病例，发现术后人工关节深部感染率分别为1%和5.8%。世界最著名的瑞典关节注册中心到2003年注册了215 000例THR。完美的分析了患者的年龄、导致关节置换的疾病、假体的类型，表明应用抗生素骨水泥显著降低了患者翻修的风险[26]。

目前，FDA批准了5个载抗生素骨水泥产品。SimplexP，含 1 g妥布霉素 （Stryker Howmedica Osteonics，Mahwah，NJ）；Palacos G，含0.85 g庆大霉素（Biomet，Inc.Warsaw，IN）；SmartSetGHV 与 MHV， 含 1 g庆 大 霉 素 （DePuy Orthopaedics，Inc.Warsaw，IN）是4个批准的载抗生素骨水泥，用于在最初的感染清除后第二阶段的治疗。Prostalac假体（DePuy Orthopaedics，Inc.）也是批准的载抗生素骨水泥，在40 g水泥粉中含有1 g万古霉素和3.6 g妥布霉素。

4 抗生素骨水泥在关节置换术后感染治疗中的应用

虽然抗生素骨水泥治疗人工关节感染的应用价值目前还存在争议，但抗生素骨水泥应用于具有人工关节感染高风险的初次关节置换术和感染翻修术病例已获得认可。目前认为，Ⅱ期翻修术使用抗生素骨水泥间隔物是治疗关节置换术后慢性感染的标准方法[27]。未使用抗生素骨水泥间隔物的Ⅱ期翻修术会造成关节周围软组织挛缩、关节不稳，影响患者术后活动度。关节周围纤维化和软组织平衡的丢失，再次植入假体时困难较大。

对于抗生素骨水泥间隔物的形状和功能方面，仍然存在争议[28]。间隔物可以是商品成品，也可以术中制作；可以完全是骨水泥，或骨水泥全涂层或抗生素骨水泥部分涂层的金属假体。ALC珠链，由于其相关的瘢痕生成后容易导致在二次手术中难以移除，近来已经很少使用[29]。

全髋全膝Ⅱ期翻修术中抗生素骨水泥问隔物基本上分为二型：非关节型（静态型）和关节型（活动型）。非关节型间隔物可保持局部高浓度的抗生素，同时保留关节间隙。但致股四头肌或外展肌挛缩，瘢痕组织影响术后活动度和骨量丢失。关节型间隔物可允许更大范围的关节活动，改善关节功能，减少瘢痕组织形成，有利于Ⅱ期翻修术中暴露。尽管关节型和非关节型间隔物的差异存在争议，但塑形、匹配良好的关节型间隔物在恢复软组织张力、增加关节活动度方面，结果明显优于非关节型间隔物。

4.1 静止型/非关节型填充物 静止型或单纯堵塞型填充物能够闭合死腔。使用该方法使术者在重新进行植入物放置时，解剖较为简单，并能够根据敏感性选择合适的抗生素进行给药。通常，将20 g骨水泥和2～3 g的抗生素粉末混合，能够为缺损处提供足够的抗生素剂量。该方法的缺陷为是使关节难以进行生理性活动，但相比活动型填充物，静止型填充物能够减少或避免磨屑的产生[30]。

4.2 活动型/关节型填充物 该方法使患者能够在接受假体移除和假体重新置入的间歇，进行一定范围内的关节活动。PROSTALAC假体首先由Duncan等[31]开展使用。这一系统仍可以使患者早期下床活动、加速康复性训练及尽早出院，避免了长期住院和制动相关的并发症的发生[32]。最近一种预成型的PROSTALAC(带有固定低剂量抗生素)已经投入临床使用，并且各种大小的预组合型号也可供选择，这使术者能够自由选择抗生素的剂量和假体的组件类型。预组合活动型填充物的缺陷在于其限制了植入物的大小和抗生素的剂量，并且通常术者只能使用一种抗生素。

在手术室中进行组装活动型填充物，能够提供术者所需要的抗生素剂量，而且可以在需要抗真菌治疗时，在使用抗生素的基础上，加用抗真菌药物。目前国内已经应用使用压模器制成的关节型抗生素骨水泥占位器治疗人工关节置换术后感染，并取得了良好的效果[17]，使用自制压模器制成的关节型抗生素骨水泥占位器在人工关节置换术后感染的二期翻修治疗中，具有制作简单，重复性好，感染控制率高，保留关节功能好，患者满意率高等优点。

4.3 临床效果 在治疗期间使用ALC作为填充物以局部给予抗生素的方法目前已经广泛得到开展，某些研究显示，使用该方法完全清除感染的成功率可近95%[33]。较其他系统给药的方法，该方法能够使局部抗生素浓度提高近200倍，并且能使坏死组织在潜在的关节间隙和软组织挛缩处聚集[34]。该方法能够在未出现明显系统性不良反应的情况下，使抗生素的剂量接近20 g/40 g骨水泥[35]。

4.4 并发症

4.4.1 植入物和假体周围骨折 由术者在术中制作的填充物可能会增加骨折的风险，特别是活动型填充物，因为活动型填充物中骨水泥往往不均匀且混合程度不一致。随着抗生素使用剂量的增大，骨折的风险也随之增加。当股骨组件和患者的股骨不相吻合时，可能会导致假体沉降或植入物的骨折。因此，术者应避免在使用骨水泥时，对活动型骨水泥填充物造成不良影响，以免出现骨存量的损失，导致近端股骨或假体的骨折[36]。

4.4.2 植入物不稳定 这一并发症通常发生于使用髋、膝关节填充物时，可以发生脱位，处理可以限制活动或采用支具固定。

4.4.3 抗生素毒性 这一并发症较为少见，通常当术者在制作活动型填充物时，使用了较高剂量的抗生素后发生[37]。肾功能衰竭可能加重抗生素的毒性。因此，对于肾衰竭患者，肾功能和抗生素水平的检测尤为重要，当出现抗生素毒性时，应考虑移除植入物。

5 抗生素骨水泥应用的潜在缺点

5.1 容易促进细菌生物膜的形成 抗生素骨水泥由于具有特有的局部释放特性，近年来越来越多地应用于人工关节感染预防和治疗中。体外研究表明，骨水泥本身也易受细菌定植，将各种生物材料与凝固酶阴性金黄色葡萄球菌一起培养，结果发现骨水泥表面的细菌数是不锈钢材料的15倍，是高密度聚乙烯材料的4倍[38]。有研究显示，抗生素骨水泥表面也有生物膜形成，因此只能减少而并不能彻底消除生物膜的产生[39]。

5.2 不良反应 尽管证明全身毒性反应的证据并不多，但还是发现了过敏反应的案例。Riehtel等[40]报道1例因植入庆大霉素骨水泥的患者发生Ⅳ型超敏反应。同时，关于局部毒性反应的可能性也应该引起作者的注意，目前尚无低剂量抗生素系统毒性反应的报道，但有试验研究表明局部高浓度抗生素具有细胞毒性，主要对成骨细胞和破骨细胞的功能产生影响[41]。然而抗生素不同，其毒性反应也不尽相同。

5.3 耐药性产生 骨水泥中长期低剂量抗生素的无效释放可导致细菌在抗生素中长期浸泡，易产生耐药菌株。有研究发现，因无菌性坏死而行初次关节置换术患者采用庆大霉素骨水泥行假体固定一段时间后，假体周围细菌培养显示有大量耐药菌株，药敏试验显示最小抑菌浓度>512 g/ml，最小杀菌浓度>1024 g/ml[42]。细菌耐药的确切机制尚不清楚，可能是因为细菌位于生物膜中受聚多糖一蛋白质复合物包绕，使抗生素不易渗透，同时假体材料疏水性、金属静电相互作用及表面粗糙度改变了细菌的生理结构，最终导致耐药的发生。

6 展 望

抗感染疗法和根治感染的需要促使了ALC的问世。但是，使用聚甲基丙烯酸甲酯作为释放抗生素的标准材料，目前已经出现了很多问题，如其容易促进细菌生物膜的形成[38，39]。因此，很多能够生物降解的材料被认为是聚甲基丙烯酸甲酯较好的替代材料，包括蛋白基质材料（胶原、纤维蛋白、凝血酶,血凝块)、骨移植物、骨移植替代物和增量剂（羟基磷灰石，b-磷酸三钙，硫酸钙，生物玻璃）和合成高分子。但是限于目前临床资料较少，使用这些材料仍然只能用于试验研究，如用于临床，可能会限制抗生素的使用量[43]。

现在人们开始寻找在抗生素骨水泥中加入能够增加孔隙率的添加剂，以期达到最终增加抗生素释放的目的，并已经取得了一定的成果。如Vitro等[44]的研究证实，在骨水泥中加入乳糖，可以大幅度增加庆大霉素的释放浓度，能够达到市售抗生素骨水泥释放庆大霉素浓度的4倍以上。在Mclaren等[45]的实验中，使用了sucrose、xylitoI、lythritol三种可溶性微粒子添加剂，证实了可溶性微粒子能增加骨水泥的渗透性及最终的释放率，并且微粒子的可溶性高低和孔隙率的形成以及释放率无关。

除了在抗生素骨水泥中加入添加剂外，人们还发现了一些其他可能增加抗生素释放的方法。如yan等[46]的研究结果表明：连续低频超声体外条件下10%100 mW/cm超声组和10%300 mW/cm超声组在浸泡24 h后的药物释放分别较10%对照组增加71.77%、73.62%，5%100 mW/cm超声组和5%300 mW/cm超声组分别较 5%对照组增加 13.03%、23.78%。超声强度和药物载荷均显著增加骨水泥中万古霉素的释放。体内条件下超声组药物释放量在术后1、5 d分别较对照组高148.18%、82.39%。

综上所述可见，随着抗生素工业的发展，为应对致病菌谱变化和致病菌敏感性、耐药性，更多的抗生素将被加入骨水泥中。抗生素骨水泥对于预防和治疗关节置换术后人工关节深部感染将起到重要的作用，抗生素骨水泥在预防和治疗骨科感染的效果已获得动物实验和临床资料的支持，其作用机制也日益明确。但其在各种情况下的有效性及机体、骨水泥、抗生素三者间的相互影响仍需进一步明确。这一用法的安全性已得到证实，局部使用抗生素骨水泥产生的不良反应明显低于全身使用抗生素。

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