兽用药物与机体免疫的关系

王延树，刘浩

（瑞普（保定）生物药业有限公司，河北保定 071000 ）

大多数抗微生物药物或其代谢产物通过改变产生免疫应答的多个环节，有增强或减弱动物机体免疫功能的能力，进而产生对抗体有利或不利的影响。这种免疫调节作用为在兽医临床上选择和合理用药提供科学依据，避免因滥用免疫抑制作用的药物带来的损害，发挥其免疫增强作用药物的药效，从而趋利避害，更好的为畜牧业服务。

一、免疫增强类药物

1．硒。硒是维持机体正常生命活动所必需的微量元素，在体内以多种生物活性形式参与机体生理功能的调节，其中重要功能就是增强机体的免疫力，促进B淋巴细胞产生抗体。已研发的纳米硒对小鼠免疫系统的保护已取得较理想结果。

2.维生素。VA、VE 对动物具有免疫增强作用。VE具有佐剂作用，当用VE油代替灭活油苗中的矿物油时，能使抗体滴度产生更快更高。研究认为VE可通过改变机体免疫细胞的数量，以及对机体内分泌的调控而影响其免疫系统，高剂量的VE可提高机体应激前后的免疫功能。另外，VE和硒具有协同作用，单独或联用可增强抗体应答能力。

有报道称饲喂VA缺乏的日粮可使鸡胸腺和法氏囊发育受阻萎缩，外周血淋巴细胞转化率降低，白细胞及淋巴细胞数减少，血清抗体浓度下降，高剂量VA可显著降低大肠杆菌导致的死亡，增强体液免疫反应和巨噬细胞的吞噬能力，并使新城疫抗体滴度提高，补体及溶菌酶活性升高，维持最佳免疫反应的VA需要量远高于维持最佳生产性能的需要量。

3.黄芪。作为免疫增强剂或免疫调节剂，中草药黄芪具有独特的优势，其卓越的双向调节功能和较小的毒副作用已得到普遍的认可。有人从黄芪中提炼出黄芪黄酮、皂苷、多糖和挥发油4种成分，分别进行免疫功能测定，发现4种成分对正常小鼠均有不同程度的免疫增强作用。其中以黄芪皂苷的免疫增强作用最为突出。体外实验发现，黄芪不同成分的免疫增强活性强弱不同,在2.5～250 μg/ml 的浓度范围内，黄芪黄酮、皂苷和挥发油均表现为显著的双向免疫调节作用，黄芪多糖表现明显的浓度依赖性作用方式。另外，还发现黄芪黄酮、皂苷的免疫增强作用强于多糖，单独对黄芪皂苷的免疫功能进行研究，发现它能促进小鼠T、B淋巴细胞的增殖和抗体生成。

4.左旋咪唑。左旋咪唑不仅具有广谱的驱虫效果，而且还是第一个被发现具有免疫调节作用的化学合成物。左旋咪唑能使抗胸腺依赖性和抗非胸腺依赖性抗原抗体滴度明显升高。给鸡注射新城疫I系苗的同时服用左旋咪唑能增强免疫效果；进行马立克氏病疫苗免疫的同时应用左旋咪唑，可明显促进马立克氏病疫苗接种鸡的细胞和体液免疫功能，用药后外周血T淋巴细胞转化明显增强，血清内抗马立克氏病毒特异性抗体明显升高。左旋咪唑的免疫调节活性机理有三方面：(1)它具有拟胆碱能样活性(与咪唑基团有关)；(2)它能诱导机体产生各种淋巴因子；(3)它的代谢产物具有清除自由基功能。

5.转移因子。转移因子是从淋巴细胞或淋巴组织、脾、扁桃体等制备的核酸肽。是由T淋巴细胞释放的一种能转移致敏信息的可透析小分子物质，它无抗原性。但它能够特意地将供体细胞的免疫信息转移给受体，使受体的淋巴细胞增殖分化为致敏淋巴细胞，从而增强受体的免疫功能。被誉为T细胞活性的触发剂、细胞免疫的增强剂、细胞免疫调节剂和干扰素产生启动剂，具有传递免疫信息、激发免疫细胞活性、增强机体特异性和非特异性细胞免疫功能的作用。也有研究提出它不仅是一种细胞免疫调节剂，同时也参与体液免疫。

二、免疫抑制类药物

1.磺胺类药物。磺胺类药物能干扰过氧化氢的产生，使多型核白细胞(PMN)随过氧化酶-过氧化氢-卤化物系统作用减弱，从而使杀菌作用和巨噬细胞功能减弱。近年来许多学者采用化学发光法检测巨噬细胞功能，基本原理为巨噬细胞在吞噬过程中出现呼吸爆发，产生的过氧化氢和超氧阴离子等活性氧代谢产物(ROS)，不仅与细胞内杀菌作用密切相关，而且能激发细胞某些物质发光，通过这种方法发现磺胺类药物能抑制PMN的化学发光，进而抑制巨噬细胞吞噬作用。

2.喹诺酮类。兽医上常用的喹诺酮类药物有环丙沙星、恩诺沙星、诺氟沙星、氧氟沙星等，一般而言，该类药物对PMN趋化、吞噬及杀菌作用无直接影响。但Kubo等发现氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星通过增强弹性蛋白酶C的活力，增强化学发光，而洛美沙星、司帕沙星则抑制化学发光。亚治疗浓度的诺氟沙星能刺激IgM抗体的合成，在超剂量时能降低抗体的含量。卿柳庭等通过治疗剂量的环丙沙星对育成猪免疫功能影响的研究发现，植物血凝素(PHA)刺激猪淋巴细胞体外增殖能力和迟发型皮肤超敏反应（DTH），于给药后第7天极显著高于对照组(P <0.01)；补体总活性于给药后第7天极显著降低，血清中IgG的含量于给药后第14天显著低于对照组。后来，又通过环丙沙星对猪链球菌免疫反应的影响研究，发现环丙沙星在作用于病原体的同时，也增强机体的细胞免疫功能和补体总活性，却对IgG合成有抑制作用。

3.氨基甙类。氨基甙类抗生素都有氨基部分和非糖部分的甙元结合而成，包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、壮观霉素及阿米卡星等。一般而言，该类药物在治疗浓度时对巨噬细胞趋化、吞噬杀菌均具有抑制作用。链霉素和卡那霉素对正常及免疫缺陷的小鼠的体液免疫和细胞免疫均具有抑制作用，而庆大霉素则抑制正常小鼠的免疫功能。蔡少华等发现丁胺卡那霉素能降低肺炎大鼠原已降低的巨噬细胞吞噬功能，同时降低ADCC活性。由于ADCC活性主要反映K细胞、巨噬细胞膜FC受体数量和活力，所以认为丁胺卡那霉素的主要抑制部位也是FC受体。

4.四环素类。四环素类包括四环素、金霉素、土霉素及人工半合成的强力霉素等。四环素类对多型核白细胞(PMN)趋化、吞噬杀菌均具有抑制作用，只是程度不同而已，该作用除与钙、镁离子结合外，也与抑制细胞色素氧化酶的合成及胞内药物蓄积，使呼吸酶受抑制有关。1979年Thong等比较了四环素、土霉素和强力霉素对植物血凝素(PHA)诱导的淋转作用，发现都有抑制作用，其中强力霉素的抑制作用最强。Nikolow等的研究证明四环素、土霉素及金霉素都能抑制脾脏脾小结中抗体形成，其中金霉素的抑制能力最强。张日俊等报道了饲用金霉素对肉仔鸡免疫系统生长发育及免疫反应的研究，发现随着金霉素添加量的增加，肉仔鸡胸腺、脾脏和法氏囊的萎缩程度逐渐增加。饲料里添加50 mg/kg金霉素能抑制T细胞和B细胞的增殖，添加150 mg/kg金霉素组鸡外周血T淋巴细胞对有丝分裂原ConA或PHA的反应性以及B淋巴细胞对丝裂原LPS的反应性明显低于对照组。金霉素对肉仔鸡免疫器官发育，T、B淋巴细胞的转化和增殖以及体液免疫反应都有显著的抑制作用，并随剂量的增加而加强。

5.氯霉素类。氯霉素的免疫抑制作用在20世纪60年代初就已发现，5.0～50 μg/mL的氯霉素可抑制淋巴细胞再次应答，氯霉素还抑制淋巴细胞向母细胞分化、增殖，但不抑制淋巴因子的产生。金久善等发现，给肉用鸡长期使用氯霉素，对体液免疫和细胞免疫、免疫器官、红细胞、白细胞生成等有明显的抑制和损害作用。通过测定RBC-CR1花环率和RBC-IC花环率的变化，研究氯霉素对小鼠红细胞免疫粘附能力的影响。发现300 mg/kg和600 mg/kg剂量给予氯霉素能显著抑制小鼠红细胞免疫粘附功能，两种花环率同时下降属于原发性红细胞免疫功能低下，其原因可能是氯霉素用药时间过长，引起造血机能抑制所致。氟苯尼考是新型的兽医专用氯霉素类广谱抗菌药物，邱银生等报道了氯霉素、甲砜霉素和氟苯尼考对牛中性核白细胞的吞噬功能的影响实验，发现氟苯尼考不能抑制其吞噬功能。通过氟苯尼考对虹鳟鱼免疫应答影响的研究，发现氟苯尼考对抗体的产生和循环白细胞的含量没有显著的影响。通过BHV-1疫苗及同时作用氟苯尼考对牛免疫作用的影响实验，发现使用氟苯尼考对免疫调节作用不显著。

6.抗真菌类药物。该类药物兽医常用的有两性霉素B、制霉菌素、灰黄霉素、克霉唑等。两性霉素B及其甲酯在低浓度时抑制巨噬细胞的粘附作用，在高浓度时则增强粘附作用。两性霉素B和制霉菌素能抑制PMN的趋化功能，其机制可能是阻断了趋化因子与受体的结合。两性霉素B也能抑制T细胞的增殖分化，且与剂量呈线性依赖关系，但有报道两性霉素B的脂质体则无抑制作用。

7.肾上腺皮质激素类药物。皮质激素类药物地塞米松、氢化可的松、可的松、强的松等具有抗炎、抗过敏、抗毒素、抗应激作用，而且有很好的退烧作用，因而广泛应用于兽医临床。它的这些作用实际上把抑制免疫反应包含于其中了。糖皮质激素对免疫过程的许多环节均有抑制作用：（1）抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；（2）阻碍淋巴细胞增殖；（3）促进致敏淋巴细胞溶解；（4）大剂量糖皮质激素能抑制由B细胞转化成浆细胞的过程，使抗体生成减少，干扰体液免疫；（5）消除免疫炎症。

8.抗病毒类药物。常用的抗病毒药物有金刚烷胺和利巴韦林。1981年Peary等年发现利巴韦林能直接抑制体液免疫反应。陈其御等报道5μm ol/L的利巴韦林即可显著抑制小鼠脾细胞NK活性，还发现利巴韦林能显著抑制ConA诱导的小鼠脾细胞干扰素及IL-2的产量，与地塞米松合用对NK细胞活性的抑制有相加作用，与γ干扰素合用则为拮抗作用。后来又有报道利巴韦林可使小鼠脾脏T细胞对ConA的增殖反应明显降低，表明该药可抑制细胞免疫反应。同时还可使幼鼠胸腺发育受抑制，胸腺萎缩，重量减轻，从而间接影响体液免疫功能。以小鼠脾脏B细胞对LPS的增殖反应作为体液免疫的指标，观察到利巴韦林对体液免疫也有抑制作用。利巴韦林还可使小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞的百分率和吞噬指数降低，表明该药对非特异性免疫也有抑制作用。

另外，弱毒疫苗前后2～3 d，应避免使用对免疫疫苗敏感的药物。总之，在抗微生物药物发挥治疗作用的同时，应该充分发挥该类药物的免疫增强作用，尽最大可能降低免疫抑制作用的影响，从而趋利避害。