抗甲状腺药物诱导的抗中性粒细胞胞质抗体相关性小血管炎

李 欣 综述 陈 楠 审校

以丙基硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)、他巴唑(thiamazole，MMI)等为代表的抗甲状腺药物(anti-thyroid drugs，ATD)广泛应用于临床甲状腺功能亢进(甲亢)的治疗，然而这些药物也是导致药物相关性血管炎最常见的原因之一。与原发性小血管炎相比，这些药物引起的肾脏血管炎有其特殊之处。

中性粒细胞胞质抗体(antieutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)相关性小血管炎是一类主要累及小血管壁，以血管壁纤维素坏死样炎症为主要病理特征，临床上常合并血清ANCA阳性的免疫异常疾病。除原发性小血管炎病因不明之外，尚有部分血管炎与药物有关，ATD为常见致病药物。1992年，Stankus等[2]报道了第1例PTU相关性小血管炎，患者为一位72岁女性Graves病患者，服PTU后出现肺出血及皮肤紫癜，血清学检查证实ANCA阳性；Kawachi等[2]于1995年报道了第1例MMI致病病例。此后，有关ATD致血管炎样病变的报道逐渐引起临床工作者的重视。目前主要集中在PTU，但其他ATD[(如MMI、苯甲基硫氧嘧啶(benzylthiouracil，BTU)、卡比马唑(carbazole)等]亦有零星报道。

临床特点

ATD致ANCA阳性率的报道国内外差异较大，PTU引起ANCA异常的发生率约4.1%～64%，无症状血清ANCA阳性者可占用药者的32%～41%，但具临床表现者年发病率却低于1/10 000[3]。MMI引起的血管炎较少，ANCA阳性率大多<7%，在与PTU的对照研究中证实其致病率显著低于PTU；Noh等[3]认为PTU致病率约为MMI的40倍[3]。国外文献中亦有BTU及卡比马唑致病的零散报道[4,5]。由于这两种药物临床应用相对局限，有关报道较少，但仍可提示不同ATD致病能力可能不同，其中PTU具有更高的危险性。患者原发病以Graves病多见，桥本氏甲状腺炎及其他甲亢性疾病如多结节毒性甲状腺肿亦有部分报道；ANCA阳性率与甲状腺球蛋白抗体(TGAb)滴度相关，提示甲亢本身严重程度与发病率相关，因而有人指出除ATD作用以外，甲状腺本身功能状态及免疫调节紊乱可能也是诱发因素之一。这类患者以年轻女性居多，可能与甲亢患者性别及年龄分布有关；儿童甲亢患者患病的危险性似较成人显著，有报道幼年起病的Graves病患者服用PTU后ANCA阳性率高达64%[3]，因而儿童甲亢患者应慎用PTU。

ATD剂量与疗程是否与发病率相关目前尚无统一观点，Noh等[3]曾报道92例ATD相关性血管炎患者，平均起病时间42月(1～372月)，PTU中位剂量200 mg/d(50～450 mg/d)，MMI 15 mg(2.5～45 mg/d)；Sghiri等[5]在36.99%(27/73例)BTU致病患者中同样未发现ANCA阳性率与疗程相关[平均疗程24月(0.5～144月)]，因而多数学者认为本病与药物接触时间长短及剂量无明显相关性，而与患者个体差异及机体免疫状态有关；但也有不同意见，Cin等[7]指出药物剂量较大及疗程长者(>24个月)具有更高的危险性，甲亢复发导致ATD重复使用或加量可能是诱因。有学者观察到ATD相关性血管炎患者人群中白癜风、硬皮病等自身免疫性疾病发病率较对照人群增高，提示本身处于自身免疫紊乱状态的人可能对ATD具有更高的敏感性。此外亦有妊娠妇女发生本病的报道，可能与妊娠期体内免疫状态改变有关，但由于缺乏大宗数据，因此没有证据显示妊娠妇女发病率高于普通ATD服用者。

各类ATD所致ANCA相关性血管炎(ANCA associated vasculitis，AAV)临床表现类似，均以发热、关节肌肉疼痛、乏力及流感样症状等非特异性症状常见；其皮肤病变突出，某些患者仅有皮肤症状，最常见为荨麻疹样皮疹及紫癜样皮损，其次为皮肤黏膜坏死性溃疡，亦有坏疽性脓皮病、大疱性红斑狼疮样皮损、指趾端坏疽等少见皮肤血管炎表现；皮肤病变累及四肢远端、面部、前胸及耳轮，皮肤活检常提示白细胞破碎性血管炎[8]；肾脏受累常见血尿、蛋白尿(肾病范围蛋白尿并不多见)、管型尿，可伴肾功能受累，部分患者表现为急性肾功能衰竭(ARF)[9]；肾活检病理改变则常表现为局灶节段坏死性肾小球肾炎；呼吸道症状可有咳嗽、痰血、肺部浸润及小结节影[10]，重症者出现弥漫性肺出血、呼吸衰竭及严重的肺-肾综合征，肺活检示急性肺泡内出血、毛细血管内血栓、含铁血黄素细胞沉积、肺小血管纤维素样坏死及管周炎细胞浸润；此外还可伴有周围感觉神经病变、轻度贫血、腹泻、眼部症状如巩膜炎、角膜炎及脉络膜炎、耳鼻症状如鼻塞及鼻分泌物、鼻咽部溃疡、双侧进行性感音性听力下降[11]，神经系统病变极为少见[12,13]。总体而言，本病与原发性AAV相比有如下几点差异[14]：(1)原发性AAV好发于中老年男性，而本病多见于年轻女性，这其原发病特点有关；(2)皮肤表现显著(确诊时间短)，因此易较早引起患者警觉和重视；(3)原发性AAV患者常见发热(尤其是>38.5℃高热)、消瘦、肺肾受累(尤其是急性、急进性肾功能衰竭或严重的肺-肾综合征)、五官及神经系统(尤其是中枢神经系统)受累，且神经病变主要涉及外周感觉神经，而本病上述症状表现不突出；(4)原发性AAV患者即使予以强有力的治疗干预，但仍有明显的复发倾向，且最终进入终末期肾脏病(ESRD)的比例高，而本病如能及时停药，往往可避免ESRD的发生。

ANCA检测及其特点

ANCA为本病特异性血清标志物，绝大多数患者血清可检出MPO-ANCA，PR3-ANCA亦有少量报道。Choi等[15]曾报道1例韦格纳肉芽肿患者服用PTU后血清PR3-ANCA转型为MPO-ANCA，并于撤药后恢复为PR3-ANCA，说明本病致病过程中MPO-ANCA起主要作用。除MPO-ANCA及PR3-ANCA外，患者血清常可同时识别多种非典型ANCA靶抗原，如乳铁蛋白、人中性粒细胞弹力蛋白酶、组蛋白酶G、杀菌/膜通透性增高蛋白等，这些非典型ANCA往往强烈提示药物相关性血管炎或其他非血管炎性疾病如炎症性肠病、慢性感染等。值得一提的是，患者ANA、AHA、抗心磷脂抗体、冷球蛋白、ds-DNA抗体及抗微粒体抗体等检出率均高于原发性AAV[14]，与非典型ANCA类似，均为药物诱导的B细胞多克隆反应及免疫紊乱，这一特点在PTU及MMI致病者中均有报道。

多数学者认为本病与原发性AAV相似，疾病活动度与ANCA滴度平行。一些ANCA水平较低者仅有单纯血清学异常或轻度非特异性症状，滴度上升至一定水平时方有明显临床表现，而病情控制时滴度则下降；但临床上亦有疾病活动度与抗体滴度不一致的情况。长期随访后发现，即使予以停药或免疫抑制治疗，部分缓解期患者始终保持ANCA阳性或滴度下降缓慢，尤其发病时ANCA滴度较高者。由此可见本病血清中MPO-ANCA滴度并非为影响血管炎活动度的唯一因素。

ATD致病机制

ATD致ANCA相关性血管炎机制较为复杂，其ANCA介导的中性粒细胞激活及炎性介质释放过程与原发性AAV相比，具有药物相关性血管炎多克隆性自身免疫反应的特点，其中以PTU研究较为透彻，主要理论如下：(1)免疫调节紊乱学说[16]：PTU代谢产物作为底物与三磷酸胸腺嘧啶竞争抑制外周血淋巴细胞DNA合成导致免疫调节异常；(2)半抗原学说[17]：PTU在体内作为MPO的酶反应底物，代谢产物作为半抗原与中性粒细胞内大分子胞质抗原或核抗原结合，以半抗原形式激活自身免疫；(3)变构学说[18]：PTU可在中性粒细胞内积聚并与MPO分子结合导致其空间构象改变，诱导敏感个体产生抗MPO抗体；(4)中性粒细胞激活学说[19]：感染等刺激因素可激活中性粒细胞脱颗粒释放MPO，将PTU转化为硫基PTU，致敏T细胞，进而活化B细胞，产生相应的自身抗体介导血管损伤。这可以解释为何ATD相关性血管炎患者发病前数周常可见上呼吸道感染或流感样症状，提示感染可能在中性粒细胞激活及发病过程中起重要作用；(5)抗内皮细胞抗体(anti-endothelial cell antibody，AECA)学说[20]：有人观察到患者活动期血清AECA阳性而于缓解期转阴，而单纯ANCA阳性无症状者AECA阴性。AECA可能具有独立于ANCA之外的致病作用，至少与疾病活动度相关；(6)中性粒细胞凋亡学说[21]：ATD除骨髓抑制及中性粒细胞直接毒性作用以外尚可诱导中性粒细胞凋亡，含有包括MPO、PR3在内的多种抗原物质的凋亡小体由树突状细胞摄取后作为抗原呈递并激活自身反应性T细胞，最终诱导自身抗体产生，患者血清中存在的多种其他类型自身抗体可能也要归咎于此。此外，遗传或种族因素在本病发生中的作用也不乏报道，提示某些具有遗传易感性的患者可能对ATD有特殊敏感性而易于诱发ANCA产生。另有人指出甲状腺过氧化物酶与MPO的交叉反应性可能与发病有关，但未得到试验证实。上述机制是否能类推至MMI及其他ATD目前还不得而知。

治 疗

本病病因明确，与原发性AAV相比临床过程相对温和，其治疗原则与原发性AAV基本相似，但在无明显系统受累不主张采用强有力治疗。目前观点认为，仅有ANCA阳性而无临床症状的患者只需停药，甲状腺原发病可根据病情需要换用其他ATD或改用放射性碘及手术治疗(虽然有报道称硫脲类抗甲状腺药物具有相似基团，可能具有交叉反应，近日确有PTU相关性血管炎患者停药并改用MMI后血管炎复发的病例[22])。如有特殊原因(如妊娠、其他药物过敏或无效、不能耐受手术等)必须使用原药者，须在严密监测ANCA及血管炎活动情况下谨慎使用。出现皮肤、关节症状但尚未累及重要脏器(如肺、肾)者仅需停药观察，肺、肾等重要脏器受累者，则加用激素或联合免疫抑制剂治疗，常用免疫抑制剂为环磷酰胺，部分文献报道霉酚酸酯、硫唑嘌呤等同样具有一定疗效[23-25]。对于肾活检呈坏死性肾小球肾炎的患者，最终进展为慢性肾功能不全的比例较高，必须加用激素及免疫抑制剂，必要时合并甲泼尼龙冲击治疗。如危及生命的肺出血重症患者需联用血浆置换。然而即使给予强有力的治疗，仍有少数患者病情呈进行性发展，文献中亦不乏致死患者的报道，其中大多数合并严重的弥漫性肺出血。因此对于重症患者尤其肺部病变严重者，除停药以外，处理应等同于原发性AAV。

对单纯ANCA阳性而无临床表现或无重要脏器受累的患者是否必须停药目前争议较多，大多数学者支持早期停药避免进一步加重病情至不可逆阶段，但亦有长期随访数据显示，无症状患者病初MPO-ANCA滴度较高者最好停药，因有报道称MPO-ANCA滴度与最终是否产生血管炎临床症状相关，而MPO-ANCA滴度较低者可在继续于监测其滴度变化的情况下用药，仅当MPO-ANCA滴度升高时停用[26]。由于缺乏随机对照研究，少有随访资料显示ANCA滴度究竟在多少范围内可以继续服用ATD而不停药。Ishii等[26]报道了5例ANCA阳性但未停药的患者(MPO-ANCA在23～59EU之间)，经过1.3～10.6年不等的随访，除部分患者在初期出现轻度的非特异症状且随后快速自行消失外，无人进展为临床血管炎。因此认为MPO-ANCA小于50 EU者相对安全，可考虑在监测ANCA滴度的情况下继续服用ATD。

重要脏器如肺、肾受累患者激素及免疫抑制剂的疗程及维持期治疗目前亦无统一结论。一般认为本病免疫抑制剂的使用疗程较原发性AAV短，且无需长期维持治疗。在另一些学者的报道中，小剂量激素可能需要维持更长时间，这取决于患者临床表现及某些实验室指标。关于本病后期随访问题，大多数学者同意MPO-ANCA滴度并不能作为评估血管炎活动度及临床疗效的指标，即使经过免疫抑制治疗并达到完全缓解的患者，在长期随访过程中仍可能保持一定滴度的ANCA阳性，尤其是病初ANCA滴度较高者，缓解期MPO-ANCA抗体滴度未显示出与血管炎活动度有关，但仍有人建议每3～6月应随访ANCA滴度，相比之下，临床表现、血沉、C反应蛋白可能更为敏感。此外，检测抗原抗体亲和力及IgG4亚群可能也有一定价值[23]。

预 后

与原发性小血管炎相比，ATD相关性血管炎高肾脏保全率、低致死率、低复发率的临床特点显示了其良好的预后[14]，但不同ATD之间的预后差异目前尚无文献报道，年老体弱者、合并其他基础疾病、原有慢性肾脏病基础、病初ANCA滴度较高或BVAS评分高，重要脏器(肺、肾、中枢神经系统)受累或免疫抑制药物反应差的患者预后可能不佳。这些患者仍需引起临床高度重视，除停药外应予以积极治疗，有望改善预后。

1 Stankus SJ,Johnson NT.Propylthiouracil-induced hypersensitivity vasculitis presenting as respiratory failure.Chest,1992,102(5):1595-1596.

2 Kawachi Y,Nukaga H,Hoshino M,et al.ANCA-associated vasculitis and lupus-like syndrome caused by methimazole.Clin Exp Dermatol,1995,20(4):345-347.

3 Noh JY,Yasuda S,Sato S,et al.Clinical Characteristics of Myeloperoxidase Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis Caused by Antithyroid Drugs.J Clin Endocrinol Metab,2009,94(8):2806-2811.

4 Pandey S,Kushwaha RS,Mehndiratta P,et al.Carbimazole induced ANCA positive vasculitis.J Assoc Physicians India,2008,56:801-803.

5 Sghiri R,Ouertani M,Ben Hsine H,et al.Prevalence of antineutrophil cytoplasmic antibodies during treatment with benzylthiouracil.Pathol Biol (Paris),2009,57(5):410-414.

6 Sato H,Hattori M,Fujieda M,et al.High Prevalence of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody Positivity in Childhood Onset Graves’ Disease Treated with Propylthiouracil.J Clin Endocrinol Metab,2000,85(11):4270-4273.

7 Cin MO,Gursoy A,Morris Y,et al.Prevalence and clinical significance of antineutrophil cytoplasmic antibody in Graves’ patients treated with propylthiouracil.Int J Clin Pract,2009,63(2):299-302.

8 Jacobs EM,Hartkamp A,Kaasjager HA.PTU-associated cutaneous vasculitis with ANCA anti-MPO and anti-PR3 antibodies.Neth J Med,2003,61(9):296-299.

9 Yu F,Chen M,Gao Y,et al.Clinical and pathological features of renal involvement in propylthiouracil-associated ANCA-positive vasculitis.Am J Kidney Dis,2007,49(5):607-614.

10 Dhillon SS,Singh D,Doe N,et al.Diffuse alveolar hemorrhage and pulmonary capillaritis due to propylthiouracil.Chest,1999,116(5):1485-1488.

11 周 波,池莲祥.丙基硫氧嘧啶致抗中性粒细胞胞浆抗体相关小血管炎的诊治进展.时珍国医国药,2007,18(4):985-986.

12 Poomthavorn P,Mahachoklertwattana P,Tapaneya-Olarn W,et al.Antineutrophilic cytoplasmic antibody-positive systemic vasculitis associated with propylthiouracil therapy: report of 2 children with Graves’ disease.J Med Assoc Thai,2002,85(Suppl 4):S1295-S1301.

13 Quax RA,Swaak AJ,Baggen MG.Churg-Strauss Syndrome following PTU Treatment.Int J Rheumatol,2009,2009:504105.

14 Bonaci-Nikolic B,Nikolic MM,Andrejevic S,et al.Antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated autoimmune diseases induced by antithyroid drugs: comparison with idiopathic ANCA vasculitides.Arthritis Res Ther,2005,7(5):R1072-R1081.

15 Choi HK,Merkel PA,Tervaert JW,et al.Alternating antineutrophil cytoplasmic antibody specificity: Drug-induced vasculitis in a patient with Wegener’s granulomatosis.Arthritis Rheum,1999,42(2):384-388.

16 Wing SS,Fantus IG.Adverse immunologic effects of antithyroid drugs.CMAJ,1987,136(2):121-127.

17 Jiang X,Khursigara G,Rubin RL.Transformation of lupus-inducing drugs to cytotoxic products by activated neutrophils.Science, Science,1994,266(5186):810-813.

18 Lee E,Hirouchi M,Hosokawa M,et al.Inactivation of peroxidases of rat bone marrow by repeated administration of propylthiouracil is accompanied by a change in the heme structure.Biochem Pharmacol,1988,37(11):2151-2153.

19 Noh JY,Asari T,Hamada N,et al.frequency of appearance of MPO-ANCA in Graves’ Disease patients treated with PTU and the relationship between MPO-ANCA and clinical manifestations.Clin Endocrinol (Oxf),2001,54(5):651-654.

20 Yu F,Zhao MH,Zhang YK,et al.Anti-endothelial cell antibodies (AECA) in patients with propylthiouracil (PTU)-induced ANCA positive vasculitis are associated with disease activity.Clin Exp Immunol,2005,139(3):569-574.

21 Ozkok A,Salman S,Agan M,et al.Propylthiouracil induced anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis with bone marrow plasmacytosis and granulocytopenia.Chin Med J (Engl),2009,122(9):1112-1124.

22 Ahmed K,Rao S,Simha V.Antineutrophil cytoplasmic antibody-positive vasculitis in a patient with graves disease: cross-reaction between propylthiouracil and methimazole.Endocr Pract,2010,16(3):449-451.

23 Gao Y,Chen M,Ye H,et al.Long-term outcomes of patients with propylthiouracil-induced anti-neutrophil cytoplasmic auto-antibody-associated vasculitis.Rheumatology (Oxford),2008,47(10):1515-1520.

24 Harper L,Cockwell P,Savage CO.Case of propylthiouracil-induced ANCA associated small vessel vasculitis.Nephrol Dial Transplant,1998,13(2):455-458.

25 陈樱花,胡伟新,贺红光.丙基硫氧嘧啶相关血管炎肾损害的临床病理特征及转归.肾脏病与透析肾移植杂志,2010,19(3):219-224.

26 Ishii R,Imaizumi M,Ide A,et al.A Long-term follow-up of serum myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibodies (MPO-ANCA) in patients with graves disease treated with propylthiouracil.Endocr J, 2010,57(1):73-79.