乳业生产安全概论（三）

文 / 张书义 全国畜牧总站

6 乳中主要药物污染

6.1 农药

6.1.1 来源

第二次世界大战之后，世界各国的农业部门都加强了使用商业化的人造化学药品来控制带有疾病的昆虫和害虫。早期使用的化学药品有有机氯（Ocs，乳1,1,1—三氯—2）、2—双（4—氯苯基）乙烷（DDT）、异狄氏剂（杀啮齿类剂）和六氯苯（HCB）等。这些化学药品在环境中都表现出持续性，并因此延长了药效。由于这些化合物的亲脂性和抗生物降解性可在生物圈中积累，所以在生乳与乳制品中可发现有残留。

考虑到上述原因，所以更多的易分解的有机磷酸酯类农药迅速代替了不易分解的有机氯化合物（多数国家已经禁止使用），且环境和乳制品中有机氯残留已经有稳定的下降趋势。很多国家对乳制品中主要的有机氯残留水平的调查结果已经反映了这一点。在1978年和1994年，西班牙不同地区的UHT乳中有机氯残留水平（总的DDT、六氯苯、林丹、艾氏剂、狄氏剂、七氯/七氯环氧化物）与1974～1981年相比已显著下降（大于50%）。但是仍需要监测有机氯残留量，因为有机氯仍旧能够从已经污染的环境进入生乳中。

新西兰就因为以往在环境中广泛使用不易分解的有机氯化合物而受到污染，虽然其残留量低于法定的最高残留限量（MRL）（DDT及其代谢物的残留总和为0.02 mg/kg），但是高浓度的DDT的分解产物在黄油中已经被发现。在以放牧为主的地区，尤其是在干旱或边远的营养缺乏地区，由有机氯造成的环境污染引发的动物制品的污染是很难预测和控制的。另一个潜在的污染途径是污水的排放或者从某些国家进口的饲料，这些国家在农业生产和疟疾控制方面仍然大量使用有机氯，如林丹、DDT。

值得注意的是，有机氯及其代谢物也被归类为持续性有机污染物（PSPs）。在联合国环境计划署的指导下，有100 个国家同意签署用于控制或禁止12 种早期使用的持续性有机污染物（即艾氏剂、氯丹、DDT、狄氏剂、异狄氏剂、七氯杀虫剂、灭蚁灵、六氯苯、聚氯联苯、二噁英及呋喃）排放的条约。

6.1.2 污染途径与控制

生乳中的农药残留可能有多种潜在来源，包括环境（水、土壤、空气）中的农药残留，农药对动物饲草料的污染，对家畜及其环境进行灭螨杀虫等活动中使用的农药。对家畜的生活环境或挤乳及储乳用具进行处理时，措施不当也可能造成生乳的直接污染。

然而，间接污染是更重要的污染途径。当哺乳期的奶畜在治疗期间被饲养在一个封闭的环境中，奶畜可通过吸收口服、皮肤上涂抹的药物引起生乳的间接污染。在上述各种情况中，有活性的成分可能被吸收，接着被代谢直至最后进入哺乳期奶畜的乳中。另外，对动物滥用寄生虫药且没有经过停药期就泌乳而引起的生乳间接污染也很普遍。究其原因，是药物的活性成分穿过血—乳隔离层在乳腺中被吸收，导致生乳的污染。穿过隔离层的能力取决于分子的物理、化学性质（如亲水性、亲脂性、分子质量、对载体蛋白的亲水性等）。

杀灭寄生虫的药物可通过饲喂（作为饲料添加剂）、注射和体外给药（以泼淋剂的形式）等方式进入动物体内。过去使用最广泛的化合物是左旋咪唑和苯丙咪唑（如噻苯咪唑），现在已经被高效的真菌代谢物双氢除虫菌素代替。治疗蠕虫病的实践表明，大多数情况下动物在用药治疗5 天后，生乳中的残留药物基本消失。

用于动物皮肤治疗的寄生虫药（“灭多虫”杀螨剂）主要包含有机磷化合物、氨基甲酸酯制剂、拟除虫菊酯、有机锡化合物以及某些有机氮化合物，如杀螨剂、双甲脒。研究结果表明，在用药2 天后（如蝇毒磷，以6 mg/kg体重的剂量计算），生乳中的许多残留物已经检测不到，但是也有一些药物在5 天之内还能检测到，且浓度高于0.01 mg/kg（皮蝇磷，氯菊酯）。因此，如果按照规定对奶畜进行治疗，生乳中就不会有药物残留。然而，在用“灭多虫”（如毒死蜱、二嗪农、马拉松）杀蟑螂时，工厂或器具被污染也可造成药物的残留。

事实上，只要严格遵守奶牛良好农业规范（GAP），农业生产、饲料和牧草生产中使用的现代农药就不会在生乳中有显著残留。另外，值得庆幸的是，通过环境污染进入生乳中的有机氯农药的浓度在过去的几十年里一直在降低。

6.1.3 我国法规及分析方法

我国2005年颁布的GB 2736《食品中农药的最大残留限量》中，涉及到奶业的有8 种农药，并作出了明确限量规定。

大量不同化学类型的农药因为被用于农业，所以要求用多组分残留的分析方法筛选食品成分，以检测其中的残留组分是否符合法律规定。现在通常使用带有选择性检测器的毛细管气相色谱检测食品中农药的残留。为了在复杂的食物成分中检测出痕量的农药残留，在分析方法中还应包括样品洗脱过程（如凝胶层析色谱、硅胶、合成硅酸镁柱）。用有不同极性的气相色谱柱可测定残留组分，但在大多数情况下还是使用带非选择性检测器的质谱仪对被分析物作明确的鉴定。

6.2 兽药

生乳中的药物残留是牛奶最主要的污染源之一，也是非常重要且必须控制的大问题。总体说，生乳中的药物残留涉及由农田（草场）到餐桌的全过程，任何一个环节都有可能造成生乳的污染。在实际生产中，牛奶中药物残留主要是由于不合理使用兽药治疗疾病和作为饲料添加剂添加到饲料或饮水中，或者非正常临床注射而引起的。

近年来，我国一方面不断加强奶畜养殖、生乳收购、乳制品生产流通和餐饮消费等环节的监管，严格执行乳制品药物残留的监测工作，另一方面也在加快建立相关的国家标准与规定，完善制度，建立起一套药物残留制监体系，并制定违规的处罚手段，使牛奶中药物残留现状，特别是以抗生素类药物为主要代表的兽药残留现状得到明显改善。

2002年12月24日，农业部颁布的《动物性食品中兽药最高残留限量》（农业部234号公告）是我国兽药残留管理最重要的标准规定，其收录了250 余种药物残留标准，其中对44 种兽药在牛奶中的最大残留量作出了明确规定。2006年7月1日，农业部发布了《生鲜牛奶质量管理规范》（NY/1172—2006），规定对所有生乳应检测抗生素含量，超标者不可出售。2008年10月，国务院公布实施《乳品质量安全监督管理条例》，明确规定禁止销售、收购和加工尚在用药期或休药期内的奶畜产的、不符合健康标准或者未经检疫合格的生乳，从源头控制乳制品中的药物残留。

抗生素是一类由微生物和其它生物在生命活动过程中合成的次生代谢产物或其衍生物，其在浓度较低时就能够抑制或干扰病原菌、病毒等的生命活动。抗生素是个传统的定义，现代临床应用的抗菌药物还包括呋喃类、磺胺类等几类合成药物，鉴于其种类少，用量也不及抗生素多，因此仍沿用这一名词。抗生素在兽医临床上用于治疗呼吸系统、消化系统、生殖系统等感染，大部分可用作饲料药物添加剂。

由于我国奶业发展尚处于初级阶段，以及一些人为因素，导致生乳中抗生素残留现象较严重。研究已经证实，生乳中的抗生素十分稳定，基本不受温度影响，不能通过常压下的物理方法进行破坏和分解。因此，正常的加工操作会使抗生素残留于产品中。随着经济的发展，生活水平的提高，人们逐渐认识到了生乳中残留抗生素的潜在危害，在对高营养价值生乳的需求普遍增加的同时，也对其质量提出了更高的要求。

2005年1月，一项对中国北方市场的检测调查结果显示，在近800 份乳制品的采样中，抗生素残留超标居不合格项目首位，其次是汞和铅超标。影响我国乳制品质量安全的残留超标问题依然值得高度重视，有效地进行质量控制与监管，无疑是一个不小的挑战。行业标准规定，对牛乳的卫生指标要求除汞、滴滴涕、六六六外，又增加了砷、铅、铬、硝酸盐、亚硝酸盐、黄曲霉素、马拉硫磷、倍硫磷、甲胺磷等11 项指标，其中明确规定“抗生素不得检出”。美国FDA早在20世纪40年代就对食品的抗生素含量作出规定，不允许生产及出售抗生素含量超标（大于5 ug/kg）的乳制品，此后发达国家纷纷立法控制食品中的抗生素残留。

6.2.1 来源

抗微生物药物被用于防止细菌的感染，预防疾病的传播，或用于促进动物生长及提高动物制品的产量。所有被用于奶牛的抗微生物药物在一定程度上会进入生乳中。每种药物均有一个给定的休药期，在休药期间，奶牛体内的药品浓度下降，并且药物会被排除体外。抗生素是最普遍运用的抗微生物药物，常被用来抑制引发乳房炎的病原体。生乳中抗生素残留的途径主要有以下几个方面。

（1）治疗奶牛疾病时抗生素的残留

当今，世界上治疗奶牛乳房炎、子宫内膜炎、呼吸道系统等疾病均使用抗生素。另外，治疗奶牛腹膜炎、创伤性网胃炎、感冒、慢性和继发性胸膜炎，以及产后病症和腐蹄病等也常用到抗生素。在治疗时，往往使用乳房灌注、肌注、静脉注射等给药方式，剂量也很高。药物经体内代谢后，多数抗生素可经乳汁排泄，这样就增加了生乳中抗生素残留的可能性。其中，治疗奶牛乳房炎是造成乳中抗生素残留甚至超标的主要原因。

乳房炎是危害奶牛健康的最主要的疾病之一，轻者可使产乳量下降，重者可使乳腺失去泌乳能力，导致奶牛被淘汰或引起死亡。乳房炎的发生常与微生物感染有密切关系。目前报道过的病原菌多达80 余种，主要是细菌感染。据报道，在美国，1100 万头泌乳奶牛中约有50%患有乳房炎，日本平均乳房炎患病率为45.1%，我国奶牛乳房炎患病率更高。因此，抗生素作为治疗药物在奶牛乳房炎的控制中起到了极其重要的作用，但同时也大大增加了生乳中抗生素残留的几率。

（2）不正确使用抗生素和滥用抗生素

奶牛患病时，如果用药剂量、给药途径、用药部位和用药种类等方面不符合用药规定，会造成药物在奶牛体内存留时间延长，从而增加休药期时间。另外，基层兽医和养殖户经常滥用抗生素，他们错误地认为抗生素可以预防感染，可以当消炎药使用，因而经常性地、盲目性地对奶牛施用一些抗生素。以上2 点是造成细菌耐药性增强的原因之一。据报道，如此滥用抗生素可使细菌耐药性增强，不仅会降低抗生素的疗效，表现为药物剂量加大，疗程延长和复发率升高等方面，而且还会引起并发症，导致奶牛死亡率升高。

（3）不遵守休药期有关规定

休药期系指畜禽停止给药到许可屠宰或其产品（乳、蛋）许可上市的间隔时间。休药期的规定是为了减少或避免动物性食品中的药物残留。在休药期间，动物组织或产品中存在的具有毒理学意义的残留可逐渐降低，直至达到安全浓度。正常使用时，一般青霉素的休药期为5 天。而有些奶农没有严格地按此规定执行，休药期未满，就将生乳出售，这样含有抗生素的生乳就会将同一收乳站的其它正常生乳污染。

（4）饲用抗生素添加剂的残留

抗生素作为饲用添加剂应用于动物饲料中，迄今已有50 多年的历史。人们一直以低于治疗量的抗生素来促进动物生长，预防疾病，提高动物生产水平以及提高饲料转化率。近年来，四环素类抗生素被广泛用于饲料添加剂来预防动物疾病和提高饲料利用率。例如：土霉素以每天75～100 mg/头剂量给药，能预防或治疗奶牛细菌性痢疾。合成抗菌药磺胺嘧啶和呋喃唑酮也常用作药物添加剂，还有青霉素类、大环内酯类、氯霉素类等。应该说这些抗生素的使用在一定时期对饲料工业及畜牧业作出了巨大贡献。随着科学技术的发展和生活水平的提高，人们逐渐认识到抗生素会在畜产品中残留及产生抗药性等负面作用，便对饲用抗生素添加剂的安全性提出了质疑。1987年，美国食品与药物管理局（FDA）要求针对动物饲料中使用抗生素对人类健康产生的后果进行独立评价，经过大量的研究和调查，现在尚未发现足够的直接证据证明动物饲料中的抗生素会对人类健康产生确切的危害。但在对泌乳奶牛使用药物添加剂时，同样不能排除实际中存在的“非常规”或“不科学”现象，如不按规定剂量或种类添加，个别饲养户甚至饲料生产商家为了经济利益滥用禁用药物等。这样，生乳中抗生素残留量偏高便成了必然。

（5）挤乳操作不卫生

奶牛的排泄物中若含有抗生素，就难免污染乳房，如果挤乳时不及时清洗，就易污染生乳。调查表明，用经抗生素治疗的奶牛用过的挤乳器给正常奶牛挤乳，可使正常牛的生乳中残留抗生素。

（6）人为添加抗生素

某些地区或某些不法奶农在高温季节为防止生乳腐败而人为地添加抗生素。这种情况很少，但危害较大。按国际上要求的最高限量单位换算，一个治疗剂量的抗生素（青霉素）足以污染200 t生乳。因此，对这一环节的监管十分重要。

美国FDA对兽药残留的调查结果表明，造成兽药残留的原因主要有：未遵守休药期的占76%；饲料加工或运输错误的占12%；盛过药物的贮藏器没有充分清洗干净的占6%；使用未经批准的药物占6%。美国兽医中心（CVM）的调查结果显示：不遵守休药期的占51%；使用未批准的药物占17%；未作用药记录的占12%。我国也曾对7 个省（区）市500 多家饲料生产经营及养殖企业进行过相关调查，结果显示违禁药品的检出率达19.85%。

6.2.2 生乳中残留抗生素的种类及其残留分析

抗生素的种类很多，抑菌谱的作用机制也有很大差异。现在应用于国内医学临床上的约有60 余种，其中常用的约30 余种。在国内兽医临床上应用的相对较少，但相当一部分的抗生素，如β-内酰胺类（包括青霉素类和头孢菌素类等）作为饲料药物添加剂使用。

（1）青霉素类（包括天然青霉素和半合成青霉素）

天然青霉素主要有青霉素G和青霉素的钾盐、钠盐、普鲁卡因盐及苄星青霉素等。其主要通过抑制细菌细胞壁的合成而达到抗菌目的，在临床上主要通过乳房、子宫内灌注或肌注等给药途径来治疗奶牛乳房炎、子宫内膜炎、创伤性网胃炎、腹膜炎和感冒等。因给药途径及给药量的不同，经机体代谢后由乳汁中排泄的量亦不同。青霉素类是生乳中残留抗生素的主要种类之一。

研究显示，如果肌注苄星青霉素，在生乳中发现可检出量约达90 h之久。肌注300 万普鲁卡因青霉素，可在给药后3 次挤乳中有青霉素残留。在乳房内注入10 万单位青霉素水溶液，24 h后乳中仍保留4.26 单位/mL的残留量。经子宫给药，在乳中曾观察到0.1～11.0 单位/mL的含量，且在治疗后长达48 h仍能被检出。

尽管半合成青霉素的抗菌机理与天然青霉素相似，但抗菌谱因其种类而各异，药理学性质也不同。其中有耐酶药（如苯唑西林钠、氯唑西林钠等）和广谱药（如氯苄西林钠等）。这些药物在治疗奶牛疾病时也经常使用，绝大部分也可残留于乳中。

（2）头孢菌素类

头孢菌素类抗生素为一类半合成广谱抗生素，包括头孢噻吩钠（先锋Ⅰ）、头孢氨苄（先锋Ⅳ）等。临床上多数用来治疗泌尿道、呼吸道等感染。在治疗奶牛疾病时不常用。其绝大多数经尿液和粪便排泄，生乳中残留量很少。

（3）氨基糖苷类（包括链霉素、庆大霉素、卜那霉素、新霉素等）

氨基糖苷类药物主要用来抑制细菌蛋白质的合成，对葡萄球菌需氧革兰氏阴性杆菌及结核杆菌均有抗菌活性，动物肌注后大部分以原形经肾脏排出。链霉素常与青霉素配合使用，可用于治疗奶牛呼吸道系统疾病、腹膜炎以及结核病等，也有用来治疗乳房炎的。其主要由肾脏排泄，经乳中排出的很少。给奶牛一次肌注11 mg/kg，6～18 h内生乳中的含量为6 μg/mL。卡那霉素和新霉素可用于治疗奶牛大肠杆菌感染时的支气管炎，其中生乳中残留量甚微。庆大霉素也用于奶牛疾病治疗。

（4）四环素类

四环素类是一类碱性广谱抗生素，其包括四环素、土霉素、金霉素、强力霉素等，被广泛用作饲料添加剂，用来防治动物疾病和提高饲料利用率，在临床上常用于口服和肌注。土霉素或四环素也用于经子宫注入治疗奶牛产后子宫内膜炎。四环类药可通过泌乳排出，如土霉素按2～4 mg/kg注射，给药后6 h其含量达到高峰（0.9～1.9 μg/mL），给药后48 h在生乳中检到微量残留。金霉素按400 mg或更高剂量给药，可在生乳中达到可检出浓度。土霉素只有在给奶牛口服2～12 g后，才能在乳汁中检出。在我国，由于四环素药的用量很大，导致四环素为生乳中残留最多的抗生素。

（5）氯霉素类

氯霉素类为广谱抗生素。临床应用的主要品种是氯霉素，主要用于治疗奶牛乳房炎、子宫炎和角膜炎等。奶牛注射氯霉素后，虽然吸收很快，但其可广泛地分布于细胞内外液中，因此乳汁中也有。由于氯霉素具有导致人再生障碍贫血的副作用，我国农业部已禁止使用该药，但现在还不能排除其残留的可能性。

（6）大环内酯类

大环内酯类是一类弱碱性抗生素，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、支原体、衣原体有很好的抑制作用，包括红霉素、泰乐菌素、替米考星等。其中，红霉素被用于治疗奶牛肺炎、子宫炎、乳房炎等，在体内广泛地分布，可由乳中排泄。泰乐菌素用于治疗奶牛肺炎、腐蹄病等时，进入乳中的含量约为血清含量的20%。替米考星用于防治敏感菌引起的牛肺炎和乳房炎等，其给奶牛静脉注射0.5 h后生乳中药物含量远高于血药含量，皮下注射0.5 h后生乳中浓度高于血药浓度近50 倍。大环内酯类药物还用作饲料的药物添加剂。

（7）磺胺类

磺胺类药物是一类化学合成抗菌素，具有抗菌谱广，疗效确实，价格低廉等优点，是治疗奶牛疾病和作饲料添加剂的常用药物之一，包括磺胺嘧啶、磺胺甲基嘧啶和磺胺甲基异恶唑等。奶牛使用磺胺后，其吸收程度和排泄速度因其种类各异，但大部分可经乳腺排泄，只是量较少。

（8）呋喃类

硝基呋喃类是一类重要的抗感染药，其抗菌谱较广，对于治疗畜禽肠道感染效果极佳，其常在奶牛疾病治疗中使用，有时可作为饲料药物添加剂。由于呋喃类药物的副作用很强，如胃肠反应和溶血性贫血等，因此，其在生乳中的残留性不可忽视。

此外，林可胺类的林可霉素、喹诺酮类的恩若沙星等也在生乳中有残留性。关于多肽类抗生素，如杆菌肽、黏菌素和恩拉霉素等在饲料药物添加剂中也有广泛的应用，对奶牛疾病也有一定的疗效。因此有人便将此类药物也列入生乳中残留抗生素的一种，但其毒性很小，残留甚微。

据国外文献资料报道，奶牛抗生素治疗3～4 天后生乳中仍有较高的抗生素残留。联合国粮农组织（FAO）和世界卫生组织WHO建议，在奶牛接受抗生素治疗停药后至少3 天内挤出的生乳，不应直接作为食用的原料，最好要停药5～7 天才可以。

生乳中的抗生素稳定性较高。试验证明，生乳加热杀菌无法将其有效破坏。如青霉素在62 ℃下，经30 min热处理含量仅减少3.2%；在71 ℃下，经30 min热处理其含量仅减少10.1%；在121 ℃下，经30 min热处理，其含量减少59.7%。这样，混有抗生素的生乳加工成巴氏杀菌乳、超高温灭菌乳和奶粉等乳制品后，仍有大部分抗生素残留。据调查，抗生素阳性的利乐枕UHT乳，室温放置第5 天仍全部为阳性，第11 天后才全部转为阴性。

我国对奶牛接受抗生素治疗后生乳中抗生素残留情况系统的动态研究报道极少，市售乳制品抗生素残留的抽检报告也不多，有的报道未说明检测方法、检测抗生素的种类和灵敏度。广州市卫生防疫站报道了采用商用试剂盒（Delvotest P）分别在1995年和1996年2 次调查研究的结果，表明不同途径用药后的2～6 天生乳中可有抗生素残留；其中乳管或肌肉注射青霉素、链霉素停药后2 天，乳抗生素阳性牛头数为54%以上，停药后3 天的阳性牛头数仍在20%以上。他们也监测了数个牛场、收乳站的生乳样品，抗生素阳性率为60%；市售奶粉41 份，其中一般奶粉18 份，婴幼儿奶粉23 份，阳性率分别为39%和43%；市场消毒乳53 份，阳性率21%。他们在另一项调查中，检测出口牛乳22 份和内销牛乳18 份，结果检出阳性7 份与17 份，阳性率分别为32%和94%；国产消毒乳35 份和国产奶粉30 份，检出阳性11 份（31%）与17 份（57%），而进口消毒乳奶粉均未检出阳性。另外，其它几例抽检报道数据表明，鲜乳抗生素阳性率为2.0%～11.7%，奶粉为39.58%。农业部乳品质量监督检验测试中心对13个省市的45 种品牌的乳粉进行抽样检查，有8 种品牌被检出抗生素残留，占全部的17.7%。另据调查了解，我国某些大型乳制品企业2003年10月用进口广谱试剂盒（Delvotest SP）定性检测结果平均值如下：对入厂生乳抽检，平均合格率53.92%，放置2.5 天后的成品抽检平均合格率39.69%，成品合格率低于生乳合格率。其原因可能是某些生乳运输车辆内抗生素残留浓度较高，车辆中的生乳混入大贮罐后造成成品合格率下降。