颅骨及椎骨多发性骨髓瘤1例并文献复习

张 龙，张卫民，孟庆勇，张功义

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM），是浆细胞单克隆性增生的恶性肿瘤，好发于老年人，其异常浆细胞浸润骨骼和软组织，产生球蛋白异常，可引起广泛的溶骨性病变、贫血、肾功能损害和免疫功能异常等，临床表现复杂多样，容易误诊误治。此报告1例同时有颅骨和胸椎破坏的非分泌型多发性骨髓瘤，并回顾复习多发骨髓瘤文献，对其诊断治疗进行探讨。

1 临床资料

患者，女，68岁。以背部疼痛4个月伴双下肢无力4 d、头皮下包块1 d入院。平素体健，无特殊阳性病史或手术史，否认有放射性物质接触史。查体：左侧顶部头皮下韧质包块约3 cm×1 cm大小，无活动性，局部头皮无发红发热，压痛阳性；胸8平面以下浅感觉减退，深感觉存在，双下肢肌力3级+、跟腱反射（+++）、巴彬征（+），二便正常。头颅及椎管 MRI提示：左顶部颅骨板障内占位性病变、T7椎体附件骨质破坏性病灶，均考虑转移瘤；同时见 T6、7、9、10、12、L3的椎体小病灶考虑为血管瘤。术前给予排除性的胸腔CT检查和甲状腺、肝、肾、膀胱及子宫及其附件的超声检查，全身ECT检查均未发现可能的原发肿瘤病灶；术前检验血清白蛋白39.2 g/L、球蛋白 28.1 g/L；血细胞分析：白细胞 6.35×109/L，红细胞4.2×1012/L，单核细胞 0.22×109/L；血钙 2.19 mmol/L，所检测的肝肾功、电解质、血细胞分析及血沉等指标均正常，血清M蛋白阴性；尿蛋白质、尿本-周蛋白阴性。拟诊多发转移瘤。全麻下同时行颅骨、椎管内肿瘤切除。术中见头部肿瘤侵蚀颅骨内外板，颅骨侵蚀缺损面积约4 cm×5 cm，肿瘤呈灰红色，血运丰富，肿瘤与硬脑膜粘连紧密，但无明显硬膜的侵蚀破坏；整个T7棘突及椎板已完全被肿瘤侵蚀破坏，肿瘤呈肉红色，血运丰富，边界清楚，硬脊膜及瘤周其它组织与肿瘤无明显的粘连和破坏。术后两处病变组织的病理检查提示：多发性骨髓瘤。术后3 d患者背痛明显缓解，双下肢肌力恢复正常；术后给予MP方案化疗，现健康生存已10个月。

2 讨 论

MM也称浆细胞骨髓瘤，是由于具有合成和分泌免疫球蛋白的浆细胞增生恶变引起。肿瘤主要侵犯骨质和骨髓，产生溶骨性破坏，血清中出现大量结构均一的单克隆免疫球蛋白或其多肽链亚单位片段[1]。该病多发生于中老年人，主要临床症状有骨性疼痛和神经性痛、病理性骨折、贫血出血、肾功能损害、反复感染等。由于其起病隐匿，多系统损害的临床表现复杂，疾病进展迅速且预后差，所以病变早期的确诊和治疗尤为重要。

2.1 多发性骨髓瘤的诊断 由于MM常破坏富含红髓的骨组织，引起溶骨性病变，以脊柱、肋骨、颅骨、骨盆等多发[2]，而该类疾病患者大多的主诉为腰背疼痛、局限性骨痛，所以进行X线平片、CT、MRI等影像学检查有重要定位意义，可发现广泛的溶骨性破坏、骨质疏松、病理性骨折、以及邻近组织异常肿块等改变，尤其CT对于骨质损害性病灶有更好的敏感性[3，4]，其对于MM的确诊意义重大；而MRI对于骨质损害小病灶、尤其骨髓的病理改变有较好的敏感性[5]。进一步的实验室检测可见：骨髓增生活跃、浆细胞占有核细胞比例显著增高，免疫球蛋白含量增高，血清蛋白电泳见染色浓密单峰突起M蛋白，血钙增高，蛋白尿及本-周蛋白阳性、肾功能损害等生化检测异常可为确诊提供可靠依据[1]。另外血清中特异性骨代谢标志物骨钙素N端中分子（OCN-Mid）的增高和β-胶原特殊序列（β-CTx）下降，也对MM的骨质损害程度和病情评价及治疗提供重要临床参考价值[6]。而本例患者为髓外浆细胞瘤的非分泌型颅骨和胸椎孤立性病灶，且其不同于分泌型的是血中无M蛋白、尿本-周蛋白阴性、无肾功能损害等典型症征，但考虑有明显的脊髓及颅脑占位效应，拟诊转移瘤给予手术切除，在术后的病理切片得以证实为MM；所以颅骨非分泌型骨髓瘤病灶缺乏特征性影像学信息，容易被误诊为转移瘤或脑膜瘤，提示对于老年患者的诊断应多重考虑。

2.2 多发性骨髓瘤的治疗进展及其预后 MM是一种常见的恶性肿瘤，化疗是目前MM的主要治疗手段，最早应用的标准化疗的马法兰和泼尼松（MP方案）治疗以来，MM的预后有了一定改善，尤其是第二代双磷酸盐（如帕米磷酸钠、氯羟丁双磷酸钠）和第三代双磷酸盐（如唑仑磷酸钠），可显著缓解骨痛、减少病理性骨折及高钙血症的发生。近年随着大剂量化疗联合造血干细胞移植、免疫治疗、砷剂、沙立度胺及其类似物等新药和新的治疗手段在临床上的应用，使MM的预后有了进一步改善，中位生存时间在3.5～4年[7]。2009年的NCCU指南推荐MBP（马法兰+泼尼松+硼替佐米）作为初治的类治疗方案；推荐硼替佐米单药、硼替佐米+地塞米松方案、硼替佐米+地塞米松+多柔比星脂质体方案作为难治复发MM的Ⅰ类治疗方案；推荐硼替佐米来那度胺+地塞米松方案作为难治复发MM的2B类治疗方案；推荐VAD（硼替佐米+地塞米松）方案、PAD（硼替佐米+地塞米松+多柔比星）方案、硼替佐米+沙利度胺+地塞米松方案用于造血干细胞移植前的诱导治疗[8]。但是，对于难治性骨痛、脊柱不稳、脊髓神经损害以及病理性骨折者则应考虑结合外科治疗，使缓解疼痛、维持和改善神经功能，提高生存质量并延长生存期限[9]。必定MM是一种不可治愈的血液恶性疾病，患者的复发率高，预后差，尤其60岁以上年龄患者更不乐观；研究发现示踪剂锝-99m 2-甲氧-异丙基-异腈磁共振扫描的无创检查能反映疾病在骨髓的活动性，检测循环骨髓瘤细胞和骨髓骨髓瘤细胞百分率不仅能直接反映肿瘤负荷，而且可预知病情进展程度[10]；研究也发现术前C反应蛋白（CRP）>6 mg/L是MM生存的独立危险因素，骨髓穿刺细胞的CD138染色及血清游离 CD138水平、血清微球蛋白 β2（MGβ2）水平， 可以有效地预测疾病进展及疾病无发展生存的情况，并可作为独立的预后影响因素。另外动态观察 p53蛋白、bcl-2蛋白及血清可溶性白细胞介素2受体（sIL-2R）表达水平[11]，也可为MM治疗方案的选择及复发预测提供重要参考依据。近年来的大量临床研究表明造血干细胞移植治疗MM患者的疗效明显优于传统化疗，是初治MM患者的标准治疗方案，造血干细胞移植包括自体干细胞移值、异基因造血干细胞移植（包括清髓性异基因造血干细胞移植及非清髓异基因造血干细胞移植）[12]。20世纪90年代，大剂量化疗联合自体造血干细胞移植使MM的治疗有效率和完全缓解率分别达到80%和40%左右；而且发现早期移植较晚期移植MM的无事件生存期和总体生存期明显延长。

总之，MM是恶性肿瘤性疾病，患者的自然病程差异性很大，可从数月到数十年，而且对治疗的反应也不尽相同，目前以及不断发现的预后评价指标从不同的侧面揭示了骨髓瘤发病的本质和病理生理过程。随着人们对骨髓瘤细胞的生物学特性及其赖以生存和恶性增殖的骨髓微环境进行更加深入的研究，更多行之有效的治疗方法也将会被应用于临床，以期实现完全个性化治疗。

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