显微镜下多血管炎一例诊治分析

于 锐，刘大军，李德天

显微镜下多血管炎(Microscopic polyangiitis，MPA)是一种主要累及小血管的系统性坏死性血管炎，属于抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎的一种。病理主要表现为局灶性坏死性的全层血管炎，新月体肾小球肾炎是其肾脏特征性改变。平均发病年龄为50岁，男女比例为1.8∶1。现结合文献对我院2010年收治的1例MPA进行分析。

1 病例资料

患者，女，49岁。入院前2个月，无诱因出现发热、乏力，体温最高38.0℃。咳嗽，无痰，无胸痛、咯血，无呼吸困难。于外院诊断为肺炎，怀疑肺结核，予抗感染及试验性抗结核治疗无效，出现高热，体温最高39.5℃，无畏冷寒战，怀疑药物热，停用所有药物后仍有发热，体温38.5℃左右。入院前2周，乏力明显加重，出现颜面及双下肢水肿，活动后气短，行走时双下肢肌肉疼痛。门诊以“发热原因待查，肾功能不全”收入院。入院时查体:一般状态差，重度贫血貌，浅表淋巴结未及肿大。左肺呼吸音弱，右肺呼吸音清，双肺未闻及干湿口罗音。心、腹查体未见异常。双下肢对称性凹陷性水肿。辅助检查:血肌酐1 017 μmol/L，尿素50.67 mmol/L;血白细胞16×109/L，中性粒细胞百分比85.3%，血红蛋白52 g/L，血白蛋白29.5 g/L，纤维蛋白原含量5.627 g/L。泌尿系彩超:双肾位置、大小正常，肾实质回声普遍增强，皮髓界限尚清。尿常规:尿蛋白+，尿红细胞10.8/HP，尿红细胞畸形率70%。甲状旁腺激素:157.2 pg/mL。dsDNA 阴性，抗-Sm 抗体阴性，ANA+，C3、C4正常，pANCA+，MPOANCA+，PR3-ANCA 阴性。抗肾小球基底膜抗体(AGBM)阴性。CRP 119 mg/L，类风湿因子35.5 IU/mL。肺CT:双肺磨玻璃影密度渗出，双侧胸腔积液，余双肺支气管扩张。肾动态显像:整个功能项双肾显影模糊，未见明确放射性摄取高峰，第21分钟时，双肾皮质仍模糊显影，双肾肾图曲线呈低水平递降型。L-GFR 14.13 mL/min， R-GFR 14.13 mL/min， T-GFR 28.26 mL/min。双肾功能严重受损。结合患者病史及辅助检查，诊断为“显微镜下多血管炎，急进性肾小球肾炎，急性肾功不全”，建议予血浆置换及糖皮质激素强化治疗，患者拒绝。入院5 d后，出现咯血、呼吸困难，不能平卧，无少尿(24 h尿量1 200 mL左右)，脑钠肽3 000 pg/mL，考虑出现心功能不全。行血液滤过治疗及血浆置换治疗，甲强龙500 mg，每日1次，连续3 d静点，间隔4 d后重复1次，共14 d，此后辅以甲泼尼龙片40 mg，日1次口服，因患者拒绝应用环磷酰胺，而骁悉价格昂贵，予来氟米特30 mg，日1次口服。3 d后来氟米特改为20 mg，日1次口服。2周后，患者咯血症状消失，心功能好转，经血液滤过治疗，患者血肌酐有所下降，行肾活检检查，病理回报:Ⅲ型新月体性肾小球肾炎(寡免疫复合物型)。病理进一步支持“显微镜下多血管炎，急进性肾小球肾炎”诊断。继续口服甲泼尼龙、来氟米特，辅以血液透析治疗，血肌酐降至320 μmol/L以下，停止血液透析。入院1个月后，监测肾功能，血肌酐未再上升，ANCA转为阴性，患者出院。继续甲泼尼龙片40 mg，日1次口服，来氟米特20 mg，日1次口服，满1个月(自服用之日起)后，甲泼尼龙片每周减1片至减停，继续口服来氟米特。出院后1个月(口服来氟米特2个月)，复查血肌酐210 μmoL/L，ANCA阴性。出院后3个月，糖皮质激素已减停，复查血肌酐120 μmoL/L，ANCA阴性。出院后半年，复查血肌酐123 μmoL/L，ANCA阴性。来氟米特口服1年停药。每3个月随访1次，随诊至今，血肌酐维持在100 μmoL/L左右，患者一般状态良好，可正常工作，未再出现发热、咯血、心功能不全、水肿等症状。

2 讨论

2.1 临床表现及诊断 1994年，美国风湿病学会Chapel Hill会议上，MPA首次作为一种独立疾病，表现为无或少量免疫复合物沉积的坏死性小血管炎，常累及全身多个器官。MPA最常累及肾脏，近100%病例有肾脏损害［1］，坏死性新月体性肾小球肾炎是其特征性改变之一［2］。该患者表现为尿蛋白阳性，急进性肾小球肾炎，病理诊断新月体性肾小球肾炎(寡免疫复合物型)，符合MPA肾脏受累表现。肺亦是MPA最易累及的脏器之一，报道受累比例达50%，仅次于肾脏［3］，特征表现为肺毛细血管炎，咯血是肺脏受累时最为突出的症状，肺脏受累时影像学表现多样。李俊等［4］对26例确诊MPA患者肺 CT回顾性分析显示，网格状影61.5%，斑片渗出影 53.8%，局部胸膜肥厚46.2%，纵膈小淋巴结 42.3%，肺气肿肺大疱34.6%，胸腔积液26.9%，纤维条索影23.1%，多发小结节影23.1%，磨玻璃影19.2%，蜂窝结构15.4%，牵张性支气管扩张7.7%。该患者病程中有咳嗽、咯血等呼吸道表现，肺CT表现有渗出性病变、结节性病变、磨玻璃影、胸腔积液、支气管扩张、条索影。该患者表现为发热(抗感染及抗结核治疗无效)、乏力、肌痛，肺受累(并有较特异的肺泡出血症状-咯血)，pANCA+，MPOANCA+，肾活检表现为新月体性肾小球肾炎(寡免疫复合物型)，符合上述诊断要点。

2.2 实验室检查 MPA时ANCA的阳性率约为84.6%，大部分为P-ANCA阳性，少部分 c-ANCA阳性［2］。有资料显示，MPA患者活动期可表现为CRP、血白细胞、纤维蛋白原升高，血红蛋白、白蛋白减低［5］。可作为MPA的诊断参考依据。本例患者也有上述表现，如ANCA阳性，RF升高，ANA阳性，CRP、血白细胞、纤维蛋白原升高，血红蛋白、白蛋白减低。另外ANCA常在病变尚未严重影响肺、肾功能之前出现，因此，ANCA的检测有利于该病的早期诊断、疗效判断及预后评估，对临床治疗有重要参考价值［6］。

2.3 治疗 一般首选糖皮质激素及环磷酰胺的联合治疗，由于本病肾受累常见且严重，多主张大剂量糖皮质激素加环磷酰胺联合治疗。其他治疗包括大剂量静脉免疫球蛋白治疗、血浆置换［2］。国外指南推荐，在ANCA相关性血管炎诱导缓解期，当环磷酰胺无效或不能耐受时，可以选用来氟米特治疗。来氟米特化学名称为a，a，a-三氟-5-甲基-异噁唑-N酰基-对甲苯胺，是一个具有抗增殖活性的异噁唑类免疫抑制剂，其活性代谢产物能选择性抑制二氢乳酸脱氢酶的活性，抑制嘧啶的从头合成，发挥抗增殖效应。另外，来氟米特的活性代谢产物能够抑制 T、B淋巴细胞的 TCR和BCR相关酪氨酸激酶的活性，阻断细胞信号转导过程［7］。有研究显示，来氟米特的活性代谢产物可抑制人肾间质成纤维细胞增殖及Ⅰ、Ⅳ型胶原合成，抑制受损肾而肾小管间质TGF-β1表达，减少基质聚集，减轻肾间质纤维化［8］。国外多中心、随机对照试验和临床观察性研究显示，在ANCA相关性血管炎维持治疗期，来氟米特能有效预防病情/肾病复发，降低伯明翰血管炎活动评分(BVAS)，其疗效显著优于甲氨喋呤［9-11］。来氟米特20～30 mg/d可以替代硫唑嘌呤或甲氨喋呤，适用于前二者疗效不佳或不能耐受的维持期ANCA相关性血管炎患者［12］。另有文献报道，爱若华(来氟米特)适用于ANCA相关血管炎维持缓解期的治疗，特别是难治性病例，早期经验已相当看好［13］。我国应用来氟米特治疗血管炎鲜有报道。该患应用糖皮质激素及血浆置换治疗，但患者拒绝应用环磷酰胺，经济上不能承受骁悉治疗，故给予来氟米特治疗，结果显示患者病情缓解，并长期维持，未再复发，也无转氨酶升高、腹泻、皮疹、脱发等不良反应发生。可见，来氟米特治疗显微镜下多血管炎、新月体肾小球肾炎安全可靠。

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