化学药品CTD格式申报简要介绍

北京市药品审评中心（100053）李铮 田晓娟 佟利家

为了提高我国药物研发的质量和水平，逐步实现与国际接轨，国家食品药品监督管理局在研究人用药品注册技术要求在国际协调会（ICH）通用技术文件（CTD）的基础上，结合我国药物研发的实际情况，组织制定了《化学药品CTD格式申报资料撰写要求》，于2010年9月25日在《关于按照CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知》（国食药监注[2010]387号）[1]中正式发布。通知颁布半年多以来，北京市部分药品生产企业已采用CTD格式进行了申报，但同时不断有企业就相关事宜进行咨询，为了使大家对CTD格式申报的内容和要求有更好的理解，现对化学药品CTD格式申报作简要介绍：

1 CTD格式申报的适用范围

该申报适用于《药品注册管理办法》附件2[2]化学药品注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药学部分申报资料，申请临床试验阶段的药学资料暂不按CTD格式提交资料。《药品注册管理办法》附件2化学药品注册分类1和2的临床试验申请和生产注册申请的药学资料，也暂不按CTD格式提交资料。

2 现阶段提交资料的方式

为推进CTD格式申报在我国的全面实施积累经验，同时保证申报工作的平稳过渡，按《药品注册管理办法》附件2申报资料要求提交的生产注册申请申报资料仍予以接受，技术审评部分对提交CTD格式申报资料的注册申请单独按序进行审评。

3 CTD格式申报所解决的问题

目前，国内药品生产企业研究水平参差不齐，对于药品研发的认识程度也有很大差别，反映在药品研发过程中就出现了如下问题。对研究目标不明确：如给药途径、剂型以及影响药品质量的特性等认识不足；缺乏科学系统的研究思路：如对处方设计、工艺路线、工艺参数、物料控制等未深入研究，欠缺对数据的积累和对工艺的理解；生产工艺放大可行性差：从申报工艺到临床试验用样品试制工艺，再从申报生产工艺到上市后实际生产工艺往往一改再改，工艺重现性差。而以上问题反映到申报资料中出现了资料整理质量差，缺乏系统性，重点不突出的问题。CTD格式申报的资料具有统一的格式要求，对每部分内容进行了细化，不但有利于申报资料水平的提高，而且有助于为药品研发企业提供思路上的指导。

化学药药学资料CTD格式电子文档标准为以下几点。（1）编辑软件版本：使用Microsoft Office Word 2003版或更高版本。（2）字体、字号、行间距和字体颜色。①字体：中文字体推荐使用宋体；英文字体推荐使用Times New Roman（化学结构式中的英文字体除外）。②字号：字号通常要求使用小四号字。叙述性文字推荐使用小四号字，表格推荐使用五号字，避免使用更小号字。在选择表格的字号时需考虑如下两方面：在同一张页面上显示相对完整的信息；保证字迹清晰、容易阅读。脚注推荐使用五号字体。③行间距：行间距通常为单倍行距。④字体颜色：推荐使用黑色字体，超文本链接建议使用蓝色。（3）页面方向：适当的页面方向可以方便审评专家阅读，文档应设置适于阅读和打印的页面方向。纵向页面能够正常显示时，页面应设置为纵向方向；纵向页面无法完整显示时，应设置为横向显示。不应设置旋转页面。（4）页面大小：①纸张大小，页面设置纸张大小为A4。②页边距，纵向页面：左边距至少为2.5cm，以避免在打印和装订过程中遮盖信息。上边距至少为2cm，其他边距设置为至少1cm。横向页面：上边距至少为2.5cm，右边距至少为2cm，其他边距设置为至少1cm。页眉和页脚的信息应在上述页边距内显示，保证文本在打印或装订中不丢失信息。（5）文档结构目录：必须要构建文档结构目录和正文目录，应根据CTD结构标出所有文本标题层级。文档结构目录显示的标题层级关系应和正文目录一致，正文目录应标示各层级标题页码。目录中列出的项目可以包括表格、数字、出版物、其他参考文献和附件，可以设置超文本链接或书签进行导航。（6）图表：图表在文档中能够正常显示，可直接插入在文档中；也可采取添加附件以超文本链接方式查阅图表。（7）文档中的超文本链接：为保证超文本链接的效果，请使用相对路径创建超文本链接，应避免用绝对路径链接的方式。文档中的超文本链接显示为带下划线的蓝色字体。（8）页码：通常情况下，Word文档从封面页开始连续编码。（9）Word文档命名：文档应按"受理号+文档内容"的方式命名（受理号不包含省的简称），如：CXHS1000000药学研究主要信息汇总表.doc文档。除连字符（中划线）外避免使用特殊字符，特殊字符包含标点符号、下划线、空格或其他非文字符号（如 / :* ? < > | " % # +) 。

4 CTD格式申报资料的结构和要求

CTD格式申报资料主要包括两部分：主要研究信息汇总表和申报资料正文。

4.1 针对原料药和制剂的不同特点，主要研究信息汇总表分成原料药和制剂两种。原料药主要研究信息汇总表主要包括：基本信息、生产信息、特性鉴定、原料药控制、对照品、包装材料和容器、稳定性等七个章节。制剂主要研究信息汇总表主要包括：剂型、产品组成、产品开发、生产、原辅料控制、制剂的质量控制、对照品、稳定性等七个章节，制剂包装材料和容器的相关内容在产品开发章节中描述。主要研究信息汇总表中的信息是基于申报资料的抽提，各项内容和数据应与申报资料保持一致，并在各项下注明所对应的申报资料的项目及页码。其格式、目录及项目编号不能改变。即使对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。主要研究信息汇总表应系统全面、重点突出，对药品质量的稳定、可控性作出客观综合的评价。

4.2 与主要研究信息汇总表相同，申报资料正文也分成原料药和制剂两种。其章节设置与主要研究信息汇总表一一对应，为综述资料提供充足的文献与试验依据，包括具体的文献复印件及其译文、试验的实施过程及数据、图表和照片等。申报资料的格式、目录及项目编号不能改变。即使对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。

5 CTD格式申报资料与《药品注册管理办法》附件2格式申报资料的主要不同

5.1 相比《药品注册管理办法》附件2格式申报资料，CTD格式申报资料细化了对于生产工艺申报资料的要求，对于原料药，要求以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。提供主要和特殊设备的型号及技术参数。说明大生产的拟定批量范围。对于制剂，要求以注册批为代表,按单元操作过程描述工艺（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。在描述各单元操作时，应结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数。如大输液品种的原辅料的预处理、直接接触药品的内包装材料等的清洗、灭菌、去热原等；原辅料的投料量（投料比），配液的方式、温度和时间，各环节溶液的pH值范围；活性炭的处理、用量，吸附时浓度、温度、搅拌或混合方式、速度和时间；初滤及精滤的滤材种类和孔径、过滤方式、滤液的温度与流速；中间体质控的检测项目及限度，药液允许的放置时间；灌装时药液的流速，压塞的压力；灭菌温度、灭菌时间和目标F0值。

5.2 相比《药品注册管理办法》附件2格式申报资料，CTD格式申报资料明确提出了关键步骤和中间体控制的要求，列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。列出中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。

5.3 相比《药品注册管理办法》附件2格式申报资料，CTD格式申报资料突出了生产工艺开发部分的重要性，对于原料药，要求提供工艺路线的选择依据（包括文献依据和/或理论依据）。提供详细的研究资料（包括研究方法、研究结果和研究结论）以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及相关的支持性验证研究资料。对于制剂，要求简述生产工艺的选择和优化过程，重点描述工艺研究的主要变更（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研究。汇总研发过程中代表性批次（应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等）的样品情况，包括：批号、生产时间及地点、批规模、用途（如用于稳定性试验，用于生物等效性试验等）、分析结果（例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标）。

5.4 相比《药品注册管理办法》附件2格式申报资料，CTD格式申报资料引入了上市后监管的理念，在工艺验证和评价章节中，对于非无菌原料药和制剂，可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，并同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。在稳定性章节中，加入了上市后稳定性承诺和稳定性方案的内容，要求承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。并提供后续的稳定性研究方案。以上变化贯彻了准入和监管并重。

5.5 除了具体内容上的区别，相比《药品注册管理办法》附件2格式申报资料，CTD格式申报资料明确设置了各个章节的内容，细化了各章节的申报资料撰写要点，有利于规范申报资料书写。

总之，CTD格式资料申报工作刚刚在我国开展半年多时间，不论药品研发和申报单位，还是药品审评和监管部门都还处在探索和学习过程中，希望在推进过程中相互提高，使该项工作真正对国内的药品研发和申报工作起到有益的作用。