青光眼患者局部用药依从性的研究进展

吴沛霞，席淑新，郭文毅，夏海鸥，卢惠娟

(1.复旦大学护理学院，上海 200032;2.复旦大学附属眼耳鼻喉科医院，上海 200031)

青光眼是世界第2位致盲性眼病，是一组威胁和损害视神经视觉功能，主要与病理性眼压升高有关的临床症候群或眼病[1]。中国是青光眼患病状况最严重的国家，因青光眼致盲者约占世界青光眼盲人总数的1/5[2]。随着感染性致盲眼病的逐渐减少及白内障和角膜手术的广泛开展，因青光眼致盲人数的比例还将相对增加。近年来，虽然激光和手术等治疗方法发展迅速，局部用降眼压药物仍是青光眼治疗的主要手段，有些患者甚至需要接受长期甚至终身用药。因此，青光眼患者用药依从性被广泛研究。纵观近年来研究现状，对青光眼患者局部用药依从性研究又可精确地分为忠诚度(adherence)和持久性(persistence)两个部分，持久性表示持续用药的时间跨度，忠诚度则表示在任何一个时间点遵循医嘱正确用药的情况[3]。例如一种用法为每日 2次的药物，患者每日只用1次，那么他的忠诚度是50%，而持久性却是100%。在汉语中两者仍统译为依从性。现将这一领域的研究进展综述如下。

1 青光眼患者局部用药依从性的现状

依从性属于行为科学范畴，是人为规定的对行为量化的一种概念[4]。诸多针对其他慢性病的研究结果显示，依从性差常造成药物不良反应增加，药物疗效降低，病情加重，医疗资源浪费、医疗支出增加、病死率增高等等一系列不良后果。青光眼，尤其是原发型开角型青光眼，由于初期症状不明显，没有生命威胁且进展缓慢，对于治疗不能起到立竿见影的作用，因此其长期的治疗依从性是一个十分突出的议题[5]。最早关注青光眼患者用药依从性的报道始于 20世纪 70年代，Vincent[6]的研究中，青光眼患者用药不依从率为58%。然而历时数十年来，相关的调查性研究结论尽管存在差异，但从总体来看，这一群体用药依从性现状远不够理想，甚至处于较低状态，而且随着时间的推移，这一现状并无太大改观。其不良依从行为与其他慢性疾病的情况类似，常表现为:没有按处方取药、在错误的时间用药、一次或多次忘记用药、很快停药等等。在青光眼领域，不良依从性被证明与眼压控制不佳及视野丢失加快直接相关[7];除此之外，还可导致药物浪费、加用另一种药物及手术的机会增加，随着病情恶化，患者需要更多的看门诊次数和更多的诊断检查[8]。目前为止，全球范围内尚没有青光眼患者不依从行为导致的经济损失的确切数据，但可以推测，这一数据不可低估，美国每年高达10亿美元用于青光眼助残费用[9]便是佐证之一。概括之，不依从的后果是:对患者而言，损失了药物，浪费了金钱，无法获得治疗的益处;对卫生保健机构而言，加剧了对有限医疗资源的无谓浪费。

2 青光眼患者局部用药依从性的测量

青光眼患者局部用药依从性的测量有其特殊性，传统意义上的药片计数法、血药浓度、尿药浓度监测等许多客观测评方式都无能为力。目前在临床实践和科研中，测量青光眼患者局部用药依从性的方法主要有3种。

2.1 患者自陈法(patient self-report) 采用自填问卷或结构式访谈调查患者在过去的一段时间内(如 7 d，14 d或1个月等)用药的次数和种类，漏用药的次数，按时用药情况，以及没有用药的原因等。这是最方便、最经济、使用最广泛的测量方法。该法中较多的对不依从的定义为“每周超过2次未用药”。Konstas等[7]采用这个标准对 100例患者进行调查，结果 44%的患者报告存在明显的不依从行为。同样的标准，Deokule等[10]对 260例青光眼患者的调查结果为 33%的患者不依从。最严格的不依从性定义是指没有 100%按照处方要求用药;乔春艳等[11]用此标准对 236例患者的调查表明，62.3%的调查对象为不依从者。也有一些研究将时间窗设定为 1周至数年不等。Chawla等[12]将 1周内漏用药总数超过应用药的 10%界定为不依从，结果37%的患者归类于此。Hoevenaars等[13]将4周内超过1次或 1次以上漏用药界定为不依从，结果不依从率为27.3%。Taylor等[14]对21例青光眼患者的小组访谈中，所有的受访者都承认在过去 1周内存在不同程度的不依从行为。不难看出，由于观察的时间窗及对不依从的界定存在一定的随意性，因此文献报道依从率的结论同质性差，不具有可比性。单从患者自陈法的方法学角度来看存在以下问题:①回忆偏倚，鉴于青光眼病的特点，以老年人多发，随着年龄增长，记忆及认知能力的下降，由于被调查者记忆失真或不完整造成结论的系统误差不可避免。②样本选择的偏倚，患者自陈法的被调查对象通常来自青光眼门诊，而那些用药依从性差的患者往往随诊的依从性也差，或者可能根本就不会复诊。所谓的“不就诊不用药(no show=no drops)”在诸多研究中得到了证实[15-16]。另外，“白大衣现象”也是例证，即指患者在就诊前后 1周内依从性明显增强，就诊后，随着时间的推移，不依从行为逐渐加重，在下一次复诊前，依从性又好转，如此循环[17]。“白大衣现象”的存在也使得用就诊时眼压来衡量患者的依从行为行不通。有关选择性偏倚，一个极端的例子来自Schenker等[18]的研究，在比较两种不同制剂的噻吗心胺用药的随机对照实验中，患者报告的依从率分别为98%和96%，如此近乎完美的依从率在既往的研究中绝无仅有，但是，只要看样本选择和实验过程就不难理解这一结论;该研究在门诊招募自愿参加又高度合作患者，为他们提供免费药物，研究人员定期敦促和提醒患者复查。③社会心理等混杂因素，在某些国家的文化中，不依从行为被认为是具有耻辱感的，在这种文化背景下，患者往往羞于承认自己的违规现实。其次，部分患者为了取悦医师或迎合医师的意愿而虚报实际的用药情况。Kass等[19]曾做过一个有趣的单盲实验，对 184例患者进行为期30 d的前瞻性观察，采用电子药物监测仪记录的依从率为76%，而患者自我报告的结果却高达97%。另一项来自英国的研究中，77%的患者报告完全遵照医嘱用药，然而当被问起在用哪些药物时，只有 55%的患者能准确叙述药物的种类和用法，该类研究使得受访者隐瞒行为的事实显而易见[18]。由此看来，患者自陈法极有可能会高估依从性的实际情况。其次，迄今为止，尚没有研究证明多长的时间截点以及怎样的行为截点作为界定不依从的标准是合适的，这些现实使得用患者自陈法来测量依从性的做法陷入尴尬的混乱局面。但是，其最大优点在于可以了解患者不依从的更深层次的原因[14]，这是其他方法所不能做到的。

2.2 电子药物监测仪(electric monitoring) 即在药瓶的某个部位安放电子监测装置，每次患者打开药瓶时，开瓶盖的时间会记录在监控电子仪上。医务人员可定期将患者的药瓶取回，将电子监控仪与计算机相连，下载记录数据，分析患者用药依从程度及用药时间特点。理论上说，电子药物监测仪是最客观准确的方法，最近有诸如TRAVATAN眼药水辅助/记录装置研发问世，有研究证明这类装置可以较为精确的记录用药的次数和量，只要使用者操作得当[20]。在 3份使用该方法的研究报告中，依从率为 76%～86%，观察时间窗的为20 d～6周[21-23]。从结果来看，要高于患者自陈法。利用电子药物监测仪来提高依从性的办法看起来很有前景。专家提醒注意的是，电子药物监测仪仅是起到记录的作用，不能确定眼药水是不是滴入眼内，比如滴在面颊部或地上;其次，电子药物监测仪会使患者产生自己的行为被监视的感觉，短期可能会有效，但长期影响还不是很确定，因为长期的依从需要行为和态度的改变[3]。更有甚者，部分患者得知自己的用药情况被监视时，他们有可能在就诊前倒掉一部分药物以向医师们表明他们是较好的依从的。因此，类似的研究最好能采用单盲的方法。另外，由于监测仪设备费用较昂贵，也限制了其在临床或科研中的广泛应用。

2.3 个人药物持有率(medication possession ratio，MPR) MPR的估算通常来源于大型健康保险公司或药房的数据库，表明在规定的时间期内患者持有的规定处方的药物情况，在美国是用来衡量患者依从性的一个重要指标。研究方法多为回顾性队列研究。这一指标无与伦比的优势在于可及样本量大，还可以控制一些实验研究中的主观混杂因素，能全面客观地反映一段时间内患者实际持有药物的情况，包括联合用药及停药后又续用药的情况，但并不能反映是否按时用药及中途改换用其他药物的情况[3]。另外，由于部分患者接受免费药物治疗，可能会使得从保险理赔单中获得的MPR低于实际的数据[24]。鉴于这一缺点，青光眼依从性研究组织(Glaucoma Adherence and Persistency Study，GAPS)建议联合使用病历回顾(chart review)的方法以获取更真实的资料。在一些卫生保险机构系统尚不完善的发展中国家，个人用药的数据通常不完整，MPR的计算存在操作层面上的困难。

3 青光眼患者局部用药依从性的影响因素

哪些因素会影响青光眼患者局部用药依从性一直是眼科临床及科研工作关注的焦点，目前对此尚没有结论性的意见，来自法国的系统综述中指出，人们低估了青光眼用药过程中的不依从性，并指出这个问题复杂，普遍而又不可预测[25]。文献报道较多的观点包括以下几个方面。

3.1 医疗机构/环境因素 1995年，Spaeth[26]指出，不依从不是患者的错，而是医患沟通出现了问题。这一略显武断的观点后来陆续得到了证实。Friedman等[27]的研究表明，就诊过程中医师采用封闭式的提问，患者只是被动听取医师的意见，而没有机会陈述自己的想法会导致患者不合作，医师的亲和力，良好的医患沟通有助于提高患者的依从性。GAPS组织的研究表明，医师的信念和行为对患者的依从性有影响，但令人沮丧的是，医师往往不能洞察到所有的不依从行为，也无法准确的做出预测哪些患者可能会不依从[28]。Tsai[8]的结论认为，如果患者对医师的信任程度很高，则不太可能由于费用的压力而放弃使用药物，并建议通过提高加强医患沟通来改善患者的依从性。与之相反，Muir等[29]对 195例开角型青光眼患者的调查表明，患者对医师的信任度中等偏高，对于医师的信任程度与治疗是否依从无关，费用才是他们关注的最主要问题，也是先造成其不能遵医嘱治疗的最大障碍。以上不同的结论可能因为样本来源不同，处在不同文化和经济背景中的患者各执一词乃情理之中。还有研究表明，就医不方便和候诊时间过长是导致的不依从的原因[8，30]。最新的研究发现，那些不依从的患者通常不太愿意相信医师花了足够的时间与他们讨论病情[31]。对于随访情况的调查表明，有将近半数的患者没有坚持后续的随访治疗，导致不能随访的最常见的原因是患者认为他们的眼睛问题“不够严重”、检查的费用以及医师没有告诉他们应当随访[32]。另外，整个医疗保健系统对于患者不依从也负有一定的责任，如就医时间和地点的限制、药物处方受限制、药品价格及是否纳入医保等[33]。

3.2 治疗方案/药品种类 较多的研究支持用药次数与依从性成负相关。Buller等[34]和Robin等[35]的研究表明，用药的忠诚度与用药的频繁程度有关，患者更偏好 1日 1次的治疗方案，随着药品种类及用药次数的增多，依从性下降。Nordstrom等[36]利用健康保险索赔中心药房数据库的资料，对新诊断青光眼患者(3 623例)和可疑青光眼者(1 677例)进行回顾性队列研究，分别计算这两类人群连续最初治疗方案(忠诚度)和不同时间点坚持用药(持久性)的情况。共有 4类药物纳入调查，包括:β-受体阻滞剂、α-受体激动剂、碳酸酐酶抑制剂和前列腺素类似物，结果表明，使用前列腺素类药物的人群较使用其他3类药物者有更好忠诚度和用药持久性，其次确诊为青光眼的患者比可疑青光眼者更能坚持治疗。Reardon等[15]的回顾性队列研究(资料来源于美国健康保险中心药房数据库)，对选择前列腺素类药物和其他7种降眼压药的患者进行为期12个月的观察，结果显示，选择前列腺素类药物作为初始治疗的患者中止用药的比例小于其他类别(33%比19%)。Zimmermam等[37]的研究似乎更有说服力，对3 179例青光眼或高眼压症患者从其他降眼压药改用前列腺素类药物后进行为期 6个月的前瞻性研究(采用历史性对照)，结果 78%的改用前列腺素类药物的患者在6个月内都没有中止用药。Stewart等[38]对来自欧洲5个国家的500例患者的调查表明，患者对每日1次的治疗方案最满意。鉴于这一原因，复合制剂把2种或 2种以上的药物放在一个滴眼瓶里，它增强了降眼压作用，减少了不良反应，减少了用药次数，显然有助于提高患者的依从性。近年来复合制剂的研发取得了令人鼓舞的进步。目前大多数的复合制剂都含有噻吗心安，但随着前列腺素类药物逐渐成为一线降眼压用药，含该成分的复合制剂可能会成为将来的发展趋势。

3.3 药物相关性因素

3.3.1 费用 与其他慢性病的情况类似，治疗费用负担是导致青光眼患者不能遵从治疗的重要原因[29，39]。许多患者因为沉重的经济负担而不得不间断治疗或选择更加廉价的药物，甚至放弃治疗。Piette等[40]针对药品费用问题导致的不能用药情况进行分析，发现大部分患者因为处方上昂贵的药费而不得不放弃取药，而医师事先很少询问患者的经济承受能力，患者也很少主动向医师陈述他们经济上的窘迫;该研究结论指出，医师应当鉴别并主动帮助这些患者。Tsai[8]也呼吁临床医师应该区别这些可能因为费用问题而没有规则用药的患者，可以推荐他们用临床试验的免费药物或者是政府机构援助的药品，或尽量选用廉价又适合患者病情的滴眼液。也有来自患者的陈述意见表明，费用不是阻碍依从性的因素，但被访者还是表示如果效果相同他们愿意选择更便宜的药物[14]。针对这个因素医师们可以发挥多大的作用，卫生保健机构可以采取怎样的行为，这一问题比较复杂，可能需要卫生经济学家们从成本-效益等多个方面综合考虑。

3.3.2 药物不良反应 诸多研究表明，随着不良反应的加重、依从性下降是令医师们头痛的规律，但在青光眼患者中，这一因素的负面作用并未得到普遍证实。Nordmann等[41]对法国581例青光眼及高眼压症患者的调查表明，62.4%的受访者报告存在 1种以上的局部用药不良反应，这些不良反应影响了对治疗的满意度及视相关的生活质量，并直接导致了更多的就诊次数。报告最多的3种不良反应分别是:眼部烧灼感、视力模糊和流泪。Chawla等[12]对83例患者为期 2个月的调查表明，12%的患者因为药物不良反应原因漏用药。不同的意见来自Patel等[42]的研究，其对100例青光眼患者的访谈结果认为，药物不良反应与是否依从毫无关联，该研究中没有患者因为药物作用而擅自停药。与之相仿，Stryker等[31]的研究表明，依从患者与不依从患者之间因为药物不良反应而停药的比例差异没有统计学意义，即药物不良反应不构成不依从的危险因素。尽管结论不一致，但眼科医师在确定治疗方案时应选择不良反应最小的药物已是共识。

3.4 患者个人因素

3.4.1 人口社会学特征 Kholdebarin等[43]的研究表明，仅有小学文化教育程度和治疗时间小于 5年的患者不依从性更高。在年龄方面，现有的研究结论完全一致，即老年人的依从性低于年轻者。分析认为，老年患者的依从性更差是因为他们不能识别或理解药瓶上的标签说明，或者因为动作协调能力下降导致无法准确完成滴眼药水的操作[44-45]，自己滴眼药水存在困难的老年患者往往不依从率更高[39，45]。因此，改善老年患者依从性问题必须加以强调。近年来部分制药公司正努力开发针对患者而不是针对医师的说明书和插图，用患者容易理解的通俗语言来描述药物的性质、作用和用法，还有些研究机构尝试开发配有提醒装置的眼药水，如果研发成功，可能对老年患者有所帮助。

3.4.2 认知/心理因素 在所有患者自述的导致不依从的个人因素中，遗忘是被报告最常见的原因。Taylor等[14]2002年进行的质性研究结果表明，遗忘是报告不依从的头号原因，患者没有因为药物不良反应而不依从，尽管他们会抱怨;最新的来自英国的研究认为，知识缺乏、对治疗效果的怀疑、点眼药水困难、遗忘是造成个体不依从的主要原因。Sleath等[39]对324例患者中进行横断面调查，调查指标为前 1周对青光眼药物治疗方案的依从性，结果表明，遗忘及自述用药时存在其他问题的患者治疗依从性较其他患者更难达到100%，研究者指出，眼科医师及其他临床工作应该与患者讨论使用抗青光眼药物时的问题以提高其依从性。来自加拿大各地的 10个中心 500例青光眼患者的调查结果显示，遗忘以及外出旅行也是报告导致未按医嘱用药的主要原因[43]。国内的调查结论相似，即不依从的主要原因是忙或忘记或离家外出不方便用药[11]。其次，Jayawant等[46]的研究证明，抑郁症状与治疗依从性降低显著相关;最新的研究结论却相反，认为与认知能力正常的患者相比，轻至中度的抑郁症状或者人格特征等因素均不会对青光眼患者用药依从性构成影响[47];显然这一因素还需要更多的探讨。另外还有部分研究证实了对药物有效性的信念、对失明的恐惧和社会支持(包括实际的和情感的支持)在患者依从性中发挥了重要作用[14，48]。

3.5 疾病相关因素 这类研究数量不多，开始的也较晚，都在2000年以后。Nordstrom等[36]的研究指出，与可疑青光眼患者相比，确诊为青光眼的患者有更好的依从性，尽管相对危险度的值并不显著(RR=1.11;95%CI，1.05～1.18)。Chawla等[12]的研究发现，与不知道自己眼压的患者相比，那些清楚自己的眼压记录并经常监测眼压的患者治疗依从性好，漏用药的次数较前者少。蔡晓庆[49]对 75例自行停用降眼压药的青光眼患者进行原因调查，分析结果认为，多次测量眼压正常、药物不良反应及方案过于复杂是主要原因。还有研究表明，症状轻、长期用药及没有固定的用药时间的患者更易出现不依从[11]。但是，尚没有研究不同类型或不同病程的患者之间依从性是否存在显著的差异，这个问题显然有探讨的必要。

4 提高青光眼患者局部用药依从性的建议

以往的研究主要集中在探索依从性的影响因素，在如何解决这些问题方面进展不大。文献综述中的建议包括简化治疗方案、选择不良反应少的药物、适当教育、行为策略、改善医患关系等，但是无一例外，都缺乏随机对照实验的支持，可能是因为这类研究不便“设盲”的特点。在Cochran图书馆中也没有找到强有力的Ⅰ类证据支持哪一种干预方案是最有效的，因此，解决这一难题任重而道远。

5 小结

依从性的概念虽然已于 20世纪 70年代引入我国，但对青光眼患者依从性的研究却在 2000年以后，且数量匮乏，总体的研究质量不高。大多数以自行设计的问卷调查，各研究对依从的界定均不相同，其次在样本的选择、测评方法等方面不同程度地存在缺陷，因此参考价值有限。由于患者的依从性直接关系到青光眼的病情发展和治疗效果，眼科医务人员在这方面负有义不容辞的艰巨使命，解决这个问题需要多方面、多学科的共同合作，如:通过患者、家属、健康工作者包括医师、护士、药师、卫生服务机构以及卫生行政部门等的共同努力，针对可干预性因素发展新的策略，以提高青光眼患者的依从性;对于那些药物治疗依从性存在难以克服困难的患者，建议积极进行手术或激光治疗。另一方面，加快研发并推广一些有助于提高用药依从性的技术设备，如自动提醒、记录装置及智能药瓶等也是将来研究的方向。

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