通心络胶囊对冠心病的多环节干预研究进展

杨叁平

(河北医科大学附属以岭医院中医内科，河北 石家庄 050091)

通心络胶囊是在中医络病理论指导下研发的代表性中药复方制剂，全方由益气通络药人参，辛香通络药降香、冰片，化瘀通络药水蛭、土鳖虫，搜风通络药全蝎、蜈蚣、蝉蜕等不同通络药物组成，具有益气活血、搜风通络之功效，临床上被广泛应用于原发性高血压、冠心病、急性心肌梗死、脑梗死、糖尿病及其微血管并发症等疾病。近10多年来国内外期刊杂志发表的通心络胶囊基础和临床研究文章达1 000余篇，其中涉及通心络胶囊研究的博士、硕士论文近90篇。心血管病是通心络胶囊应用最为广泛的领域，笔者将就该药多环节干预治疗冠心病临床研究综述如下。

1 调脂抗凝，改善血液流变学

纤维蛋白原增高和血液流变学异常是冠心病患者的危险因素［1］，通心络胶囊能明显降低冠心病患者血浆纤维蛋白原浓度和血小板聚集率［2-3］;较温和的抑制急性心肌梗死后和不稳定型心绞痛患者血小板GPⅡb/Ⅲa复合物的活性［4］;降低冠心病及原发性高血压伴高黏血症患者血液红细胞聚集指数、血浆黏度、全血黏度(低切)、全血还原黏度(低切)、血细胞比容［5-7］与凝血酶活性［8］。甲襞微循环是整体微循环的窗口，其异常改变能较客观地反映冠心病患者存在心脏微循环障碍，研究显示通心络胶囊具有改善冠心病患者甲襞微循环的作用。大量研究证明，高水平的血浆脂蛋白(a)［Lipoprotein(a)，Lp(a)］是导致冠心病重要的独立危险因素，通心络胶囊可降低冠心病高脂血症患者血浆中Lp(a)和血浆总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、载脂蛋白(ApoA)B水平，升高 ApoA/ApoB［9-11］，同时对高密度脂蛋白胆固醇有升高作用［12］。综合可见通心络胶囊可从改善血液流变学、抑制血小板聚集和血栓形成、延长凝血时间、调节脂质代谢以及改善微循环等多方面缓解或消除冠心病患者血液的浓、黏、凝、聚状态。由于各种高危因素往往通过影响血液成分和性质改变引起冠心病，因而通心络胶囊对血液的治疗有助于发挥其对冠心病的有效防治。

2 改善冠状动脉血管内皮功能

血管内皮细胞是血管壁与血液间的分界细胞，同时也是功能活跃的代谢组织。作为人体最大的内分泌器官，近年血管内皮所具有的多种生物学功能被逐渐揭示，血管内皮损伤或功能障碍是多种心脑血管疾病发生、发展的共同病理生理改变［13］，内皮细胞保护正逐渐成为治疗和预防心血管疾病的靶点［14］。冠心病患者由于动脉粥样硬化致内皮细胞受损，一氧化氮(NO)分泌减少，内皮素(ET)分泌增加，进而导致血管内皮功能失衡，促进并加重冠状动脉粥样硬化的形成。有研究证实通心络胶囊在治疗冠心病稳定型和变异性心绞痛过程中，可降低血浆ET水平，升高 NO 水平［15-17］;抑制血清中血管假性血友病因子(vWF)的增高［18-19］;升高不稳定型心绞痛患者血浆降钙基因相关肽(CGRP)含量［20］。通过对上述血管活性物质的调节使受损的血管内皮功能得以改善。1992年Celermajer等首次应用高分辨率血管超声检测冠心病危险人群肱动脉内皮依赖性血管舒张功能(FMD)活性作为评价血管内皮功能的方法并得以广泛应用［21］。有研究采用此方法对80例服用通心络胶囊12周的冠心病患者进行检测发现，患者的FMD较治疗前明显改善［22］。在运用通心络胶囊治疗不稳定型心绞痛［23］、急性冠脉综合征介入术后［24］以及 X 综合征［25］等疾病研究中也取得相同的结果。

3 有效缓解各种类型的心绞痛

心绞痛是因心肌暂时的缺血、缺氧引起的以发作性胸痛为主要表现的一组临床综合征，95%由冠状动脉粥样硬化性心脏病所致。许多临床研究证实通心络胶囊可明显缓解冠心病患者的心绞痛症状，减少发作频率，缩短发作持续时间，同时对缺血性心电图、血脂、血液流变学、心功能等指标亦有较好疗效［26-28］。对多个随机临床试验结果进行Meta分析后得到的系统评价被认为是系统评价中最高级别的证据，何穗智等［29］对 1996-01—2007-04国内外发表的1 113篇通心络胶囊治疗冠心病文献进行整理，通过严格的筛选最终纳入以消心痛、心律平、恬尔心、潘生丁、单硝酸异山梨酯等西药为阳性对照的随机对照试验19篇，其中通心络组1 005例，对照组869例，共1 874例。对上述资料进行Meta分析表明，通心络胶囊治疗冠心病在临床疗效及心电图疗效方面均优于阳性药组。变异型心绞痛主要是由于冠状动脉暂时性痉挛致心肌供血突然减少所致，冠状动脉痉挛是引起变异型心绞痛的重要原因。既往基础实验证实通心络胶囊能够抑制5-羟色胺诱发的小型猪冠状动脉痉挛［30］，而一项针对变异型心绞痛患者的临床研究中，通心络胶囊治疗4周后可明显缓解患者的心绞痛症状，减少心绞痛发作频率，改善心电图ST-T、T波的变化，改善心肌缺血，与单硝酸异山梨酯比较差异无统计学意义(P＞0.05)。心脏X综合征也被称为心脏微血管性心绞痛，冠状动脉微小血管内皮功能障碍导致微小血管舒缩功能下降，诱发局部心肌缺血是其主要的病理生理基础。通心络胶囊可改善患者的血管内皮功能，提高冠状动脉血流储备及运动耐量［31-32］，减少心绞痛的发作。

4 改善有症状与无症状心肌缺血

心肌缺血是指心肌耗氧量和冠脉动脉供血、供氧之间不平衡而导致的心肌损害。基础研究结果表明通心络胶囊可明显增加麻醉犬冠状动脉血流量，扩张冠状动脉血管，改善心肌的供血，增加左心室做功，使心脏的泵功能得以加强，血管内血液的淤滞状态得以改善。临床研究结果表明，通心络胶囊对防治冠心病心绞痛及心肌缺血有确切疗效，静息心电图有缺血性改变者有效率达66.6%，24 h动态心电图监测显示患者心肌缺血发作次数、缺血时间及缺血计分均显著减少［33］。无症状心肌缺血在冠心病中非常普遍，因患者无明显症状而易为患者和医师忽视，是冠心病不良预后的高危因素，近年它作为冠心病的一个独立类型，已越来越引起人们的重视。研究发现，通心络胶囊在治疗冠心病患者8周后无症状心肌缺血发生次数和持续时间均较治疗前显著减少，且疗效优于消心痛［34］。另有研究表明，通心络胶囊可明显减少无症状心肌缺血发作次数、缩短缺血时间、缺血总负荷，与阿司匹林等药物有协同作用［35］。通心络胶囊可通过抗凝，抑制血小板聚集，而非通过改变红细胞比容，以降低血黏度，改善微循环，从而改善无症状心肌缺血临床症状［36］。

5 抑制稳定易损斑块

冠状动脉粥样硬化斑块的不稳定性是引发急性冠脉综合征的主要原因，近年来随着超声技术的发展，采用彩色多普勒超声技术对颈动脉硬化斑块进行无创定量检测，便于冠状动脉硬化和脑动脉硬化的及早发现和干预，并可有效监测动脉硬化和斑块的加重及治疗后硬化和斑块消退的定量评估，从而减少心脑血管病的发生。基础研究结果显示通心络胶囊稳定易损斑块与辛伐他汀相当，编辑部配发评论提到该研究为“今后的临床研究奠定了基础，通心络在此领域中具有潜在的临床价值，有望成为一个斑块稳定剂”［37］。国内学者对80名明确诊断冠心病且具有颈动脉粥样硬化斑块患者分组治疗4个月后发现，通心络可以降低血脂，改善软斑块组织学构成，增加斑块密度，从而稳定斑块［38］。亦有人利用高分辨超声诊断仪观察通心络胶囊对颈动脉粥样硬化伴颈动脉早期硬化斑形成但尚无心脑缺血症状患者的治疗作用，4个月后结果提示，通心络胶囊能显著改善患者颈动脉内膜-中层厚度(IMT)、平均斑块数和斑块总积分［39］;在一项对200例发生颈动脉斑块患者为期6个月的研究中，常规治疗基础上加服通心络胶囊组(治疗组)在软斑消退、软斑转为硬斑和软斑数目减少等方面均优于常规治疗组(对照组)，2组治疗6个月后至1年心脑血管病事件发生和再住院情况比较，治疗组低于对照组［40］。以上结果提示，通心络胶囊能有效地干预颈动脉粥样硬化斑块中软斑块的发生发展、稳定易损斑块和降低心脑血管疾病事件发生。

6 保护急性心肌梗死缺血区微血管防治无复流，防止支架后再狭窄

急性心肌梗死(AMI)患者早中期可通过介入或溶栓迅速开通闭塞冠脉，但再灌注治疗特别是急诊经皮冠状动脉介入(PCI)后，心肌组织再灌注并不完全甚至无再灌注，称为无复流现象，发生率高达37% ～43%，且可使AMI住院期间病死率增加5倍以上，无复流已成为当今AMI再灌注治疗时代不能实现心肌“有效再灌注”的主要原因和障碍，心肌组织中微血管内皮结构和功能完整性在AMI心肌无复流发生中具有关键意义。基础研究证实在改善心肌无复流方面，通心络胶囊可明显减少实验猪AMI再灌注晚期心肌梗死范围和无复流面积，提高心肌再灌注水平;相关机制研究中发现，通心络胶囊以调节心肌微血管内皮细胞NO合成为核心，促进内皮细胞功能恢复和保护内皮结构的完整性，同时还可抑制微血管内皮与心肌细胞凋亡、促进梗死区新生血管生成、抑制氧化应激、炎症反应、肾素—血管紧张素系统(RAS系统)激活、抗血栓形成等，从而多靶点保护AMI再灌注后心肌及其周围微环境，有效防治心肌无复流的发生。临床循证医学研究证实通心络胶囊能显著降低AMI患者介入术后心肌无复流发生率、缩小心肌无复流面积，长期使用对AMI后改善心室重塑和心脏功能具有显著疗效。国内有学者将112例首次心电图ST段抬高并成功实施PCI或溶栓治疗的AMI患者随机分为常规药物治疗组(对照组，52例)和同时服用通心络胶囊的治疗组(通心络组，60例)，并于血运重建后12～24 h、1周、2周、1个月、3个月、6个月连续观察超声心动图(2DE)改变，结果显示通心络组在血运重建后1周、2周、1个月和6个月时心肌室壁运动异常节段恢复率均明显高于对照组(P ＜0.05，P ＜0.01)，6 个月时总恢复率高达70.03%，明显高于对照组［41］。Elhendy A 等［42］报道通心络胶囊可加快血管再通后缺血心肌恢复速率和程度;研究者还对心脏瓣膜置换术(CVR)术后6个月时2DE左心室室壁节段运动评分指数(WMSI)与DISA SPECT心肌显像填充异常指数进行了观察，结果提示通心络胶囊可缩小心肌梗死面积。此外，通心络胶囊可改善患者左心室舒张末容积(LVEDV)，减少心肌重构，同时增加患者左心室射血分数(LVEF)，显著改善左心室整体收缩功能。研究还发现通心络胶囊可显著降低AMI患者血浆丙二醛的浓度，提高NO水平，改善超声检测的血管内皮细胞依赖性舒张功能，提示该药物对心梗后微血管的结构和功能完整性具有保护作用。同时，通心络胶囊可有效预防AMI患者PCI术后再狭窄［43］，其机制可能与调节凝血 -纤溶系统、降低血管紧张素Ⅱ水平［44］、抑制炎性因子表达［45］、抑制血小板活化及改善血管内皮功能有关［24］，并改善长期预后［46-47］。

小 结 络病理论代表方通心络胶囊从调脂抗凝、改善血液流变学、改善冠状动脉血管内皮功能、有效缓解各种类型的心绞痛、改善有症状与无症状心肌缺血、抑制稳定易损斑块、保护急性心梗缺血区微血管防治无复流及防止支架后再狭窄等多途径、多环节、多角度发挥对冠心病的防治作用，体现了复方中药对人体疾病调节的系统效应，显示出其在冠心病防治中具有重要临床价值。

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