他汀类药物治疗肺动脉高压的作用

金道群 曹学敏 陈志强

肺动脉高压(pulmonary artery hypertension，PAH)是指静息时肺动脉平均压＞3.33 kPa(25 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa)或运动时＞4 kPa(30 mm Hg)［1］。肺动脉高压属于肺循环疾病，是由多种病因和发病机制引起的以肺血管阻力进行性增加为主要特征的临床-病理生理综合征。肺动脉高压既可以是肺血管本身的病变，也可以继发于其他心肺疾病，该病常呈进行性发展，导致右心力衰竭，病死率高，预后极差，目前尚无针对肺动脉高压的统一的治疗方法。研究表明，他汀类药物除具有降脂作用外，尚对肺动脉高压具有较好的疗效。本文就他汀类药物治疗肺动脉高压的作用及其可能机制作一综述。

1 他汀类药物治疗肺动脉高压的实验研究

研究认为，肺血管收缩、血管重构和原位血栓形成是肺动脉高压发生及发展的重要病理生理基础［2］。因此，目前大部分肺动脉高压的动物实验研究集中在这几个方面。

潘殿柱等［3］建立低氧性肺动脉高压大鼠模型后，给予大鼠模型阿托伐他汀，结果发现，阿托伐他汀用药组大鼠较模型组右心室压力明显下降、右心室肥大指数减小(P＜0.05);显微镜下观察发现小血管周围及肺间质内炎性细胞浸润较模型组轻，肺泡隔窄，肺小动脉管壁较薄、管腔较大;电镜下见肺小血管内皮细胞及平滑肌细胞的病理改变明显减轻，表明阿托伐他汀具有一定的抑制低氧性肺血管重建的作用。唐丽［4］以野百合碱诱导建立大鼠肺动脉高压模型，然后以阿托伐他汀(10 mg/kg)灌胃，1次/d。结果发现，阿托伐他汀组大鼠平均肺动脉压和右心室肥大指数均较模型组明显降低(P＜0.01)，但较正常对照组高(P＜0.05);光镜下观察发现，阿托伐他汀组大鼠肺中小动脉管壁厚度较模型组明显减小，管腔面积较模型组明显增大，且血管周围炎症明显减轻;肺中小动脉管壁厚度占血管外径的百分比和肺动脉管壁面积/管总面积的百分比均明显低于模型组(P＜0.01)，但高于正常对照组(P＜0.01);免疫组化结果发现，阿托伐他汀组肺血管内皮丝裂原激活蛋白激酶p38(p38MAPK)的表达显著高于模型组(P＜0.01)，但与对照组无显著差异。该研究提示阿托伐他汀可抑制野百合碱诱导的肺血管内皮p38MAPK的表达，减轻肺部炎症及肺动脉高压。Laudi等［5］观察了阿托伐他汀对野百合碱诱导的肺动脉高压的作用及其与5-羟色胺转运蛋白(5-HTT)之间的相关性，给予野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠模型0.1、1、10 mg/kg阿托伐他汀口服用药28 d，结果发现，给予阿托伐他汀后可显著增加大鼠肺动脉收缩期峰值流速加速时间(PAAT)，减小右心室压，减轻右心室肥大和血管重构，降低5-HTT的表达，说明阿托伐他汀可减轻肺动脉高压症状，其作用与降低5-HTT的表达有关。

张伟华［6］观察了早期应用辛伐他汀(2 mg·kg-1·d-1)灌胃3周对野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠的影响，发现辛伐他汀干预使肺动脉高压组大鼠体重较模型组明显改善，抑制野百合碱诱导大鼠的平均肺动脉压右心室收缩压、右心室肥大指数升高，降低野百合碱诱导大鼠的肺动脉壁面积/管面积比、管壁厚/管外径比，降低野百合碱诱导大鼠的肺血管炎症程度。提示辛伐他汀早期应用可延缓野百合碱诱导大鼠肺动脉高压及肺血管重构发生，减轻右心室肥厚，可抑制野百合碱诱导大鼠肺组织白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的升高及肺小动脉周围炎症，可能与其对肺血管的保护有关。Liu等［7］研究发现，辛伐他汀可通过上调肺组织中的GATA-6表达而抑制肺动脉高压的发生和发展。Tarasevicience-Stewart等［8］发现，辛伐他汀可显著减小平均肺动脉压和右心室肥大，该作用与半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)活化和肺微血管内皮细胞凋亡相关，推测辛伐他汀能够诱导高度增殖的肺血管病变凋亡，为肺动脉高压潜在治疗药物。

DeMarco 等［9］研究了罗苏伐他汀(10 mg·kg-1·d-1)对Ren2转基因大鼠肺动脉高压模型的作用，发现罗苏伐他汀能显著减弱升高的右心室收缩压，提示他汀类药物可能通过减少过氧亚硝酸盐的生成，从而发挥对肺动脉高压的治疗作用。

Satoh等［10］研究了帕伐他汀对低氧诱导的大鼠肺动脉高压的作用，结果提示，帕伐他汀能通过抑制基质细胞衍生因子-1/CXC族趋化因子受体4(SDF-1/CXCR4)和细胞间黏附分子-1/CD18(ICAM-1/CD18)途径改善低氧诱导的肺动脉高压。

2 他汀类药物治疗肺动脉高压的临床研究

Kao［11］观察了辛伐他汀治疗肺动脉高压患者的疗效和安全性，对16例原发性和继发性肺动脉高压患者给予20～80 mg/d辛伐他汀，结果发现，肺动脉高压患者6 min步行距离增加，心输出量增加，右心室收缩压降低，提示辛伐他汀能延缓肺动脉高压的进展，并提高WHOⅣ级患者的生存时间。林玲等［12］将49例女性肺动脉高压患者随机分为氨氯地平治疗组、西地那非治疗组、西地那非联合辛伐他汀治疗组，结果发现，西地那非联合辛伐他汀治疗组治疗后生活质量问卷评分(QOL)、右室收缩压(RVSP)及6 min步行距离(6-MWT)较治疗前改善，且改善程度较其他2组明显(P＜0.05)，表明西地那非联合辛伐他汀较西地那非单药更能有效降低女性肺动脉高压(PAH)患者的肺动脉压，改善患者生活质量，提高其运动耐力。

Lee等［13］进行了一项双盲平行试验，对53例慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并肺动脉高压患者随机分为安慰剂组和帕伐他汀(40 mg/d)组，进行为期6个月的试验，结果发现，帕伐他汀组患者运动时间从(660±352)s增加到(1 006±316)s，平均增加52%(P＜0.01)，超声心动图显示肺动脉收缩压从(47±8)mm Hg降低到(40±6)mm Hg，并且帕伐他汀组内皮素-1(ET-1)水平显著低于安慰剂组，提示帕伐他汀可通过抑制ET-1的合成明显提高COPD合并肺动脉高压患者的运动耐力，减缓肺动脉高压及呼吸困难。

3 他汀类药物治疗肺动脉高压的可能机制

他汀类药物治疗肺动脉高压的具体机制至今尚未明确，其可能机制主要为。

3.1 改善肺血管收缩 肺血管收缩在肺动脉高压形成早期发挥重要作用，一氧化氮(NO)由一氧化氮合酶(NOS)合成，对维持血管内皮的正常功能具有重要作用。内皮细胞表达并合成内皮型NOS(eNOS)，不断合成释放NO。肺动脉高压患者的eNOS水平低于正常人，因而其NO水平也较正常人低。研究发现，辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀均可恢复肺动脉高压大鼠体内的eNOS的表达［14-16］，提高肺动脉高压患者的NO水平，从而发挥逆转肺动脉高压的作用。

3.2 改善肺血管重构 动脉血管重构是晚期肺动脉高压的标志，常表现为肺动脉血管新生内膜增厚、纤维化，中层和外膜增生、肥厚，同时发生细胞外基质重构。他汀类药物预防和逆转肺动脉高压的机制之一是调节内皮细胞凋亡，Tarasevicience-Stewart等［8］研究发现，辛伐他汀能够诱导高度增殖的肺血管内皮细胞凋亡，从而逆转肺动脉高压。Nishimura等［14］用原位末端标记法检测肺动脉高压大鼠模型的细胞凋亡，证实辛伐他汀可增加肺动脉高压大鼠肺动脉中膜及新生内膜的细胞凋亡。Xing等［17，18］的研究表明，他汀类药物可能通过抑制 RhoA/Rho激酶途径诱导内皮细胞凋亡。另有研究表明，辛伐他汀通过活化caspase-3而诱导肺微血管内皮细胞凋亡［8］。

ET-1是肺循环中最强的血管收缩因子，引起血管收缩和炎性反应，导致肺动脉压和肺血管阻力增加。肺动脉高压患者体内ET-1水平较高，故降低患者体内ET-1水平也是他汀类药物逆转肺动脉高压的途径之一。Lee［13］的试验提示帕伐他汀可通过抑制ET-1合成改善肺动脉高压及呼吸困难。此外，阿托伐他汀和辛伐他汀均通过抑制ET合成而对抗肺动脉高压。

3.3 抗炎症作用 炎性细胞能表达多种细胞因子，这些细胞因子直接作用于肺组织细胞，在肺动脉高压的发生及发展过程中起重要作用。潘殿柱等［3］对低氧大鼠应用阿托伐他汀后，在显微镜下观察发现小血管周围及肺间质内炎性细胞浸润较模型组轻，推测减轻炎性反应是阿托伐他汀改善肺动脉高压的机制。唐丽［4］以阿托伐他汀(10 mg/kg)灌胃野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠模型，发现阿托伐他汀组大鼠肺血管周围炎症明显减轻，提示阿托伐他汀可减轻肺部炎症及逆转肺动脉高压。此外，张伟华［6］报道辛伐他汀可通过抑制大鼠肺组织 IL-6、TNF-α和MCP-1的升高而对肺血管起保护作用。

3.4 他汀类药物对5-羟色胺的作用 5-HT由内皮细胞释放，通过与5-HT受体或5-HTT结合，从而诱发平滑肌细胞收缩和增殖。近年研究显示，肺动脉高压患者血清5-羟色胺显著高于正常人，5-HT1B受体和5-HTT可能成为抗肺动脉高压生物治疗作用的新靶点。Laudi等［5］研究显示，阿托伐他汀减轻肺动脉高压症状的作用与其降低5-HTT的表达有关。

综上所述，尽管他汀类药物逆转肺动脉高压的具体作用机制尚未明确，临床上对他汀类药物治疗肺动脉高压患者的疗效尚缺乏大宗病例研究证实，但动物体内实验证实他汀类药物主要通过抑制炎症、抗增殖及改善肺血管收缩等逆转肺动脉高压，进一步研究其确切的作用机制并开展临床研究将为肺动脉高压的治疗途径提供更好的依据。

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