乳腺癌与糖尿病

孙凤娥 刘 玉霞 李凡

恶性肿瘤和糖尿病已成为当前威胁人类健康和生命的两大常见疾病，它们的发病率和病死率逐年升高。国外大量研究发现，糖尿病患者恶性肿瘤发生率明显增加，而糖尿病与乳腺癌的关系也逐渐被人们重视，许多研究提示糖尿病是乳腺癌的高危因素之一。本文就近年来这一领域的研究进展做一综述。

1 流行病学资料

目前，全球糖尿病患者超过1.9亿。据世界卫生组织预测，到2025年全世界糖尿病患者将达到3亿人。在发达国家，7%以上的成人患有糖尿病。中国糖尿病的发病率在5%以上，城市人口中成年人糖尿病发病率已达9.7%。糖尿病已经成为全球的重大公共卫生问题。乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，在许多国家和地区其发病率已位居女性恶性肿瘤之首，成为导致女性死亡的重要原因之一。在欧美国家，乳腺癌占女性恶性肿瘤的25%～30%，严重威胁女性健康。国外流行病学调查发现，糖尿病与乳腺癌密切相关，糖尿病患者与非糖尿病患者比较，患乳腺癌的风险明显增高。

美国的一项研究始于1976年，以116 488名30～55岁的女护士为观察对象，随访了20年。结果显示，2型糖尿病女性患乳腺癌的危险比无糖尿病者增加17%，绝经后女性尤为明显，糖尿病和乳腺癌之间具有显著相关性［1］。Larsson等［2］从Medline中搜索了大量有关糖尿病与乳腺癌的研究资料，发现患有2型糖尿病的女性发生乳腺癌的危险增加20%，在统计学上有明显差异。对于妊娠期糖尿病的研究，也得出了相同的结论［3］。至于在绝经后女性中糖尿病患者乳腺癌发生率明显增加，有学者推测与年龄较大且经常接受检查有关［4］。

目前对于糖尿病与乳腺癌预后关系的报道不多，糖尿病是否会影响乳腺癌的预后还无明确结论。研究结果表明，伴有糖尿病的乳腺癌患者与非糖尿病患者相比，远处转移的风险明显增高，随访5年发现病死率明显增加［5］。我国研究发现，伴有2型糖尿病的乳腺癌患者预后不良，绝经前女性更加明显［6］;乳腺癌合并2型糖尿病是乳腺癌复发和转移的独立预后危险因素［7］。贺春钰等［8］发现，乳腺癌合并糖尿病者较多见，且分期较晚、预后较差;随访5年，生存率明显低于非糖尿病组。但美国学者认为，部分糖尿病患者可能过多关注糖尿病而忽视乳腺检查，以及受教育水平相对较低，是乳腺癌分期和分级较高的原因［9］。

2 糖尿病对乳腺癌的影响

糖尿病和乳腺癌有密切的相关性，但是其机制不完全明确。可能与高血糖、胰岛素抵抗和高胰岛素血症、免疫监视功能减弱以及激素等因素有关。

2.1 高血糖 高葡萄糖血症是2型糖尿病的典型特征之一。关于血糖对乳腺癌的影响，研究结果不完全一致。空腹血糖与乳腺癌等恶性肿瘤的发生和病死率密切相关［10］。但 Stattin等［11］的研究发现，＜49岁还未绝经的女性中，空腹血糖的升高与患乳腺癌风险增高相关;在≥49岁的女性中，血糖升高与患乳腺癌的风险无关。

已有研究表明，细胞在高血糖的长期作用下，其线粒体上的呼吸酶被破坏、功能受损，导致细胞无氧酵解增强。通过适应性选择过程，正常细胞转变为适应高血糖状态的肿瘤细胞［12］。高血糖还能使体内产生大量自由基和活性氧族(ROS)，过量的ROS可通过多途径损伤DNA［13］，导致肿瘤发生。而高浓度的葡萄糖能促进肿瘤生长，在动物实验中也得到了证实。

2.2 胰岛素抵抗和高胰岛素血症 胰岛素抵抗可直接或间接导致高胰岛素血症，进而影响乳腺癌的发生、发展和预后。研究显示，高胰岛素血症在绝经前和绝经后女性都是乳腺癌发生的危险因素［14］。在针对绝经后女性的调查中，发现胰岛素抵抗和高胰岛素血症是乳腺癌发生的独立危险因素［15］。Goodwin等［16］发现胰岛素水平与乳腺癌分级和分期显著相关，在术后随访发现高胰岛素水平患者的病死率明显增高。

有资料显示，胰岛素受体在乳腺癌细胞存在过度表达现象，通过与胰岛素结合，发挥促进肿瘤细胞分裂、增殖的作用［17］。胰岛素可通过激活磷脂酶A2释放花生四烯酸，产生促肿瘤生长物质前列腺素E2(PGE2)和环氧合酶2(COX2)发挥作用。田春桃等［18］将胰岛素作用于乳腺癌细胞进行体外实验，证实了高浓度胰岛素具有促进乳腺癌细胞增殖的作用。

2.3 胰岛素样生长因子(IGF) 大量研究表明，IGF家族参与了恶性肿瘤的发生，与恶性肿瘤的预后密切相关。研究发现，乳腺癌患者血清中IGF-1水平明显高于乳腺良性病变组和对照组，且与乳腺癌的淋巴结转移和临床分期密切相关［19］;乳腺癌组织中IGF-1R mRNA的表达量较正常组织增加，并且与乳腺癌转移、分期有关［20］。

糖尿病患者通常伴有高胰岛素血症，胰岛素水平的升高可以提高IGF的生物活性，产生促进肿瘤生长的作用。一方面，胰岛素水平升高能促进IGF-Ⅰ的合成，抑制胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)的合成，从而有更多游离的IGF-Ⅰ与其相应受体结合而发挥促生长作用;另一方面，胰岛素和IGF-Ⅰ与彼此受体间存在交叉结合现象。IGF-Ⅰ可通过促进细胞增殖、分化［21］、影响细胞衰老［22］和抑制肿瘤细胞凋亡［23］等多种途径诱发肿瘤。有学者定向敲除小鼠肝脏IGF-1基因，发现其乳腺癌发生率明显降低［24］。IGF-Ⅱ可刺激细胞增殖，影响组织器官的生长和分化。有资料显示，乳腺癌患者血清中IGF-Ⅱ水平明显高于对照组，但在术后明显下降，与正常对照组比较无显著差异［25］。说明IGF-Ⅱ在乳腺癌的发生发展过程中起重要作用。

2.4 免疫功能紊乱、免疫监视功能减弱 肿瘤的发生发展与机体的免疫功能密切相关。现已明确机体免疫系统能产生抗肿瘤免疫应答。在机体的抗肿瘤免疫中，一般以细胞免疫为主，T淋巴细胞、自然杀伤细胞(NK)等发挥重要作用。

大量研究发现糖尿病患者体内细胞免疫指标异常，CD3、CD4、CD4/CD8明显降低［26］，导致抗肿瘤免疫功能下降。而老年糖尿病患者在糖耐量异常阶段即出现细胞免疫功能异常，在此阶段总淋巴细胞、NK、CD4/CD8和CTL细胞明显低于对照组(P ＜0.05)［27］。另外，肿瘤细胞可通过分泌免疫抑制物质，抑制机体免疫功能，使机体不能产生有效的抗肿瘤细胞免疫应答，是肿瘤发生发展的重要机制之一。转化生长因子-β1(TGF-β1)、血管内皮生长因子(VEGF)和白介素-6(IL-6)是重要的免疫抑制分子，介导肿瘤免疫抑制。有资料显示，乳腺癌患者与对照组比较，血清VEGF、TGF-β1和IL-6水平均明显增高，表明这些免疫抑制分子在乳腺癌发生、发展过程中起重要促进作用［5］。

2.5 激素 胰岛素和IGF可抑制肝脏合成性激素结合蛋白，导致性激素水平升高，促进乳腺癌的发生［28］。另有资料显示，IGF-Ⅰ与雌激素α受体可以交叉结合，这种结合与乳腺癌发生密切相关［29］。

综上所述，糖尿病与乳腺癌的发生发展密切相关。因此，积极预防和控制糖尿病可有效降低乳腺癌的发生风险;加强对糖尿患者群的防癌教育及癌症普查，对于及早发现乳腺癌有重要意义。

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