2型糖尿病胰岛素强化治疗进展

师爱香 曹永吉

2型糖尿病胰岛素强化治疗进展

师爱香 曹永吉

糖尿病，2型;胰岛素;治疗

目前我国2型糖尿病(T2DM)治疗达标率低，大部分患者长期处于高血糖状态，增加了并发症发生的风险。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)明确了早期强化治疗，可以降低T2DM的大血管和微血管并发症，但对胰岛功能没有保护作用。有研究首次证实初诊T2DM强化治疗可以改善胰岛功能［1］。之后国内外大量强化治疗研究涌现出来，胰岛素在T2DM治疗中发挥的作用越来越明显。综述如下。

1 胰岛素强化治疗对胰岛功能的影响

T2DM发病是由于胰岛素抵抗(IR)和胰岛β细胞功能缺陷。IR贯穿T2DM发生发展的始终;胰岛β细胞功能缺陷早期主要表现为胰岛素分泌第一时相消失，在静脉滴注葡萄糖时剂量-效应曲线平坦，无胰岛素的急尖峰分泌［1，2］。持续存在的糖、脂毒性和IR不断损伤胰岛β细胞，高血糖为诱发和加重上述变化的最主要因素。随着病程进展，高血糖增加β细胞内的糖含量，损害葡萄糖氧化过程和信号传导，降低胰岛素基因表达，加速β细胞凋亡，减少前胰岛素原生物合成，胰岛素分泌第二时相曲线也越来越低平;高血糖还加重IR，使胰岛素作用出现缺陷，最后导致胰岛β细胞功能丧失。

对葡萄糖反应的敏感性是β细胞维持正常功能的前提。当β细胞与高浓度葡萄糖相对短期接触后发生可逆性改变，称为“葡萄糖失敏感性”;当β细胞与高浓度葡萄糖长期接触后发生不可逆性改变，称为“葡萄糖毒性”［3］。Weir等［4］提出T2DM自然病程中胰岛β细胞功能分为5个阶段:(1)正常代偿期，表现为空腹血糖正常，胰岛β细胞代偿性高胰岛素分泌。(2)稳定代偿期，空腹血浆葡萄糖(FPG)波动在 5.0～7.3 mmol/L，表现为糖调节受损。该人群给予生活方式干预，大部分人血糖可逆转为正常。(3)轻度失代偿期，FPG波动在7.3～16 mmol/L，此阶段经治疗可逆转为第2阶段。(4)中度失代偿期，FPG波动在16～20 mmol/L，胰岛素的分泌量尚能使机体不出现酮症。(5)严重失代偿期。出现高血糖毒性时血糖浓度分界点在 11 ～12 mmol/L［5］。

在T2DM早期，应用胰岛素强化治疗，清除糖、脂毒性，减轻IR、提高胰岛素的敏感性，使胰岛β细胞处于休整状态，减轻β细胞的负担，促进其修复具有理论上的可能性。

Ilkova等［6］首先将胰岛素泵持续皮下输注胰岛素(CSII)用于新诊断T2DM患者，经2周胰岛素强化治疗，13例患者中有9例可仅通过饮食和运动治疗获得6个月以上的持续血糖控制，证实短期胰岛素强化治疗可以重建“对饮食治疗反应性”，有利于长期的代谢控制。但未探究其机制及胰岛功能的改善情况。

祝方等［7］用同样的方法观察了22例初诊T2DM患者，其中15例患者不用任何降糖药物即可维持良好的血糖控制，部分恢复第一时相胰岛素分泌的功能。翁建平等［8］治疗了36例新诊断的T2DM患者，35例治疗后静脉注射葡萄糖诱发出明显的胰岛素和C肽分泌相，比治疗前每一时点浓度都有明显提高，胰岛素和C肽曲线下面积明显增加，胰岛β细胞功能指数(Homaβ)值明显提高，说明β细胞功能获得了显著的改善。部分患者还出现了典型的第一时相胰岛素分泌尖峰;空腹胰岛素水平没有明显改变，胰岛素原水平和胰岛素原/胰岛素比值出现明显下降。这可能是治疗后胰岛素抵抗指数(Homa-IR)明显降低、胰岛素的敏感性增加的原因。

叶新华等［9］对45例新诊断T2DM患者行“诺和锐+诺和灵N”强化治疗2周，发现空腹及糖耐量试验(IVGTT)各时间点胰岛素及C肽的水平较空腹和治疗前均升高;胰岛素曲线下面积(AUCins)、C肽曲线下面积(AUCcp)、FIns/FPG和胰岛素分泌指数明显改善，出现了第一时相胰岛素分泌，但未见到明显的第一时相胰岛素分泌高峰;胰岛素抵抗指数明显降低，说明初诊T2DM患者接受短期胰岛素强化治疗后，胰岛β细胞功能有所恢复，胰岛素抵抗明显缓解。

刘文星等［10］对116例初诊T2DM者进行15～60 d不等的胰岛素强化治疗。发现30、60 d组较15 d组胰岛素早时相分泌指标明显增高;60 d组治疗后△I30/△G30较30 d组明显增高;回归分析显示，糖尿病缓解时间与胰岛素强化治疗时间、△I30/△G30治疗后增高值、WHR呈正相关。提示适当延长胰岛素强化疗程，使胰岛β细胞得到充分休息，可更好地促进胰岛素早时相分泌的恢复，减轻IR，使糖尿病获得更长时间的缓解。

2 胰岛素对血浆瘦素水平的影响

血浆瘦素(PLEP)水平受多种因素调节，胰岛素通过对脂肪细胞的营养作用和(或)直接地刺激脂肪细胞分泌瘦素，瘦素可抑制胰岛素的分泌。Kolaczynski等［11］发现，胰岛素作用48 h后血浆瘦素水平明显升高。Sinha等［12］的研究显示，平均血浆浓度为100 mU/L的胰岛素作用8 h后，血浆瘦素浓度开始升高，这种胰岛素升高瘦素的延迟效应可能是胰岛素缓慢地促进脂肪细胞ob mRNA的表达，引起脂肪组织瘦素分泌。陈诺琦等［13］观察到胰岛素治疗的成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)患者，当空腹胰岛素(PINS)升高并持续24 h后，可见PLEP的上升。提示机体可能存在脂肪-胰岛内分泌调节机制，胰岛素的长时效应(≥24 h)可直接地促进脂肪细胞合成与分泌瘦素。

胰岛素可通过如下途径升高血浆瘦素:(1)直接促进瘦素从脂肪细胞的内质网中释出，即直接刺激瘦素分泌;(2)缓慢地促进脂肪细胞ob mRNA的表达，引起脂肪组织合成与分泌瘦素，间接地升高血浆瘦素水平。

3 胰岛素强化治疗对血、尿内皮素和尿白蛋白排泄率的影响

肾性内皮素(ET-1)为UET-1的主要来源，UET-1能敏感准确的反映肾脏内皮细胞功能改变。微量白蛋白尿(UAER)是糖尿病早期肾病(DN)诊断的可靠指标，也是内皮细胞功能受损的一个标志。

高血糖是糖尿病微血管并发症主要的启动因素，UKPDS和众多的临床研究证实，良好的血糖控制可明显减少DN的发生。吕以培等［14］研究显示，T2DM治疗前空腹血糖(FBG)、HOMA-IR与UAER、血/尿内皮素(S/UET-1)呈正相关，说明高血糖与IR均是肾内皮损害的独立危险因素。短期胰岛素强化治疗后，UAER及S/UET-1明显降低、IR程度降低。其机制可能是:内皮细胞没有对不同浓度血糖自动调节的反应功能，内皮细胞内葡萄糖与代谢中产物的持续增高，葡萄糖氧化过程中产生大量氧自由基，造成氧化应激，激活多元醇途径、蛋白激酶C通路与非酶蛋白糖基化以及IR共同作用，内皮ET-1及其他细胞因子产生增多，内皮细胞损伤并加速凋亡，引起肾单位功能、结构改变，使DN发生并发展。短期应用胰岛素强化治疗降低IR及S/UET-1，减轻内皮损害而使UAER降低，是防治DN的重要手段。

4 胰岛素治疗对血浆抵抗素水平的影响

抵抗素是2000年美国学者Steppan等［15］发现的一种新的脂肪内分泌因子，是由脂肪细胞分泌的一种多肽信号分子，在脂肪组织特异性表达，可减弱脂肪细胞、骨骼肌细胞、肝细胞对胰岛素的敏感性，是IR的一个中间介质，在T2DM的发病机制中可能起某种作用。庄玮等［16］观察25名T2DM患者经胰岛素治疗1周后，血浆抵抗素水平显著降低。认为应用胰岛素治疗T2DM，即可补充胰岛素相对不足，又可使抵抗素水平降低，并减轻IR，达到较好的治疗效果。

5 胰岛素对外周血单核细胞中核因子kB表达的影响

外周血单核细胞中核因子κB(NF-κB)是一种炎性介导转录调节因子，参与体内免疫调控、炎性介导和多种生理病理过程，与糖尿病及其血管并发症的发生、发展密切相关。Sriwijitkamol等［17］发现，T2DM 患者肌肉中 NF-κB 抑制蛋白(IkB)减少，IkB/NF-κB路径过度活化，导致胰岛素抵抗和血管内皮功能障碍。何媛媛等［18］发现，新诊断T2DM患者 NF-κB表达水平高于正常组。胰岛素强化治疗2周后，NF-κB表达水平、HOMA-IR明显降低。Dandona等［19］发现胰岛素通过增加NF-κB抑制蛋白(IkB)水平、减少ROS产生，抑制NF-κB活性;Wang等［20］报告胰岛素可增加抗炎因子的合成与释放，并使具有抗炎作用的IL-4、IL-10的水平升高，均提示胰岛素治疗的抗炎作用。

综上所述，在T2DM早期给予胰岛素强化治疗，可以通过降低血浆抵抗素、S/UET-1、NF-κB、UAER 水平，升高瘦素水平，减轻IR，降低血糖，减轻机体的炎症状态，减轻胰岛β细胞负担，使胰岛β细胞得到充分“休息”，从而使β细胞功能得到一定程度的恢复。

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9 叶新华，杜云峰，高剑波，等.短期诺和锐强化治疗对初诊2型糖尿病患者胰岛β细胞功能的影响.中国糖尿病杂志，2005，13:114-117.

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11 Kolaczynski JW，Nyce MR，Considine RV，et al.Acute and chronic effect of insulin on leptin production in humans.Diabetes，1996，45:699-701.

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17 Sriwijitkamol A，Christ-Roberts C，Berria R，et al.Reduced skeletal muscle inhibitor of KappaB beta content is associated with insulin resistance in subjects with type 2 diabetes.Diabetes，2006，55:760-767.

18 何媛媛，林杨，李素梅，等.胰岛素强化治疗对新诊断2型糖尿病患者外周血单核细胞中核因子КB表达的影响.中国糖尿病杂志，2009，17:125-127.

19 Dandona P，Aljada A，Mohanty P，et al.Insulin inhibits intranunclear nuclear factor kappaB and stimulates IkappaB in mononuclear cells in obese subjects:evidence for an anti-inflammatory effect.J Clin Endocrinol Metab，2001，86:3257-3265.

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R 587.1

A

1002－7386(2011)13－2016－03

10.3969/j.issn.1002 －7386.2011.13.058

项目来源:保定市科学技术研究与发展指导计划项目(编号:10zf114)

072750 河北省涿州市，河北省保定市第二中心医院内分泌科

曹永吉，072750 河北省保定市第二中心医院内分泌科;E-mail:eknfmcao@163.com

2011－03－08)