中医药治疗特发性肺纤维化研究概况

韩向莉 娄志杰

(天津市塘沽区中医医院内科，天津 300451)

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是指原因不明，以普通型间质性肺炎为特征性病理改变的一种慢性炎症性间质性肺疾病，主要表现为播散性肺泡炎、肺泡单位结构紊乱和肺纤维化。IPF可导致广泛肺纤维化，即疤痕组织，从而引起肺疤痕癌、肺泡细胞癌、腺癌等，导致患者因呼吸衰竭而死亡。近年来，随着中医药对IPF认识的不断完善与深入，中医药治疗IPF水平不断提高。兹将近年中医药治疗IPF研究概况综述如下。

1 中医病名

IPF系现代医学病名，在中医传统文献中无与之完全对应的名称，尚未统一中医病名，但由于IPF以咳嗽、咯痰、呼吸迫促等为主要临床表现，又往往具有慢性经过或多年缓解的病理过程，故一般将其列入咳嗽、喘证、肺胀、肺痹、肺痿等范畴［1］。其中咳嗽、喘证根据临床症状而命名，肺胀根据病情发展至晚期而命名，肺痹、肺痿根据发病机制而命名。关于以肺痹还是肺痿作为IPF中医病名一直有较大分歧。廖远芬［2］认为，各种肺纤维化改变均从肺泡炎开始，在发生后修复过程中导致肺纤维化的倾向。其中肺泡炎症与免疫细胞分泌介质在引起肺间质纤维化发病上起重要作用，这些病理改变与风湿病的病理改变之间存在相似之处，均是免疫细胞释放一系列的炎性介质，后者对自身相应组织产生免疫反应并导致组织损伤。而且两者均对糖皮质激素治疗有一定反应。在中医理论中，风湿病，特别伴有关节损害者，称为“痹”，故IPF属于肺痹。刘红栓等［3］认为肺热叶焦为IPF的基本病机特点，《金匮要略心典》载“肺为娇脏，热则气烁，故不用而痿;冷则气阻，故亦不用而痿。”故 IPF应命名为肺痿。崔红生等［4］从络病理论出发，明确指出肺纤维化应归于肺痹范畴，肺为邪痹，气血不通，络脉瘀阻，并存在着由肺痹—肺痿的临床演变过程，肺纤维化病程日久，肺叶萎弱不用，气血不充，络虚不荣，则可属肺痿。

2 病因病机

陈金亮［5］认为肺气虚弱，络气不足，肺络瘀阻、绌急，痰瘀交互，阻滞肺络是肺纤维化的基本病机，病因为气滞、血瘀、痰凝。吴银根等［6］认为 IPF的病位在肺络，基本病机为肺络痹阻，而肺络痹阻多因肺肾亏虚致络中气血不足，或邪毒入络，络中血行迟滞，络脉失养，痰瘀互结阻于络中而成。陈瑞等［7］认为 IPF早期以外感邪气、痰瘀阻络为基本病机，晚期以肝肾亏虚、瘀血阻络为基本病机。彭玉华［8］以西医病理分期为标准，探讨IPF不同时期的病因病机。肺泡炎期，即IPF早期或急性期，病机实质是肺虚为本，痰、饮、水、瘀与气互结为标，是以标实为主的本虚标实证;肺损伤期(肺泡炎—肺间质纤维化转化期)，即IPF亚急性期，病机特点为痰瘀交阻，湿痰胶结;肺间质纤维化期，即IPF慢性期，痰瘀、气滞、血瘀恶性循环，伤及脾气、肺阴，日久及肾，为肺、脾、肾三脏俱病的“上盛下虚”证。且痰饮、血瘀贯穿IPF发病的各个阶段，是导致疾病缠绵、病机多变的重要因素。李玉盛等［9］认为IPF为致病因素侵入人体，留滞肺内，损伤肺脏，继而累及于肾，造成肺肾俱虚，病初在气，久则及血，病机涉及气阴虚、痰瘀互结等方面，但总属本虚标实，本虚为肺肾气阴两虚，标实为痰瘀蕴肺，而以本虚为主。许坚等［10］认为肺肾气阴两虚、痰瘀内阻是IPF根本所在。

3 临床研究

3.1 分型分期论治 赵克明等［11］将IPF分为5型论治:肺燥津伤型，治宜滋阴清热，润肺生津，方用麦门冬汤合清燥救肺汤加减;气阴两虚型，治宜补益肺气，化痰养阴，方用生脉散加减;肺气虚冷型，治宜温肺益气，化痰止咳;肺肾气虚兼血瘀型，治宜补益肺肾，活血化瘀，方用平喘固本汤合桃红四物汤加减;肺肾气虚兼痰热型，治宜补益肺肾，清热化痰，方用平喘固本汤合桑白皮汤加减。郭素芳［12］按照IPF发生发展的进程分为6型论治:风热犯肺型，方用桑菊饮合竹叶石膏汤加减;痰热壅肺型，方用麻杏石甘汤合五味消毒饮加减;肺气虚血瘀型，方用八珍汤加减;气阴两虚、血脉瘀阻型，方用生脉散合天王补心丹加减;心脾肾阳虚、水泛血瘀型，方用真武汤合苓桂术甘汤加味;阴阳俱虚型，方用参附汤合生脉散加味。武维屏等［13］根据IPF病因病机特点，将其分为三期六候论治。①急性加重期:痰热壅肺候，治宜清肺化痰，方用千金苇茎汤合漏芦连翘散化裁;痰瘀阻肺候，治宜理气化痰行瘀，方用四逆散合苏子降气汤化裁;气虚风寒犯肺候，治宜疏风散寒，宣肺平喘，方用止嗽散合玉屏风散加减;阴虚燥热伤肺候，治宜清肺化痰，疏风润燥，方用清燥救肺汤或桑杏汤加减。②慢性迁延期:气阴两虚痰喘候，治宜补肺益肾，化痰平喘，方用金水六君煎加减;气阴两虚瘀喘候，治宜益气养阴，化痰活血，方用保肺汤(《丹台玉案》)加减。③重证多变期:阳虚水泛候，治宜温补阳气，化瘀利水，方用真武汤合补肺汤化裁;阴阳两虚候，治宜大补阴阳，佐以活血化痰，方用参蛤散合右归饮加减。

3.2 自拟方治疗 魏耕树等［14］采用通肺活血汤(药物组成:生黄芪30 g，金银花、丹参、茯苓、薏苡仁各15 g，当归、葶苈子、枳壳各12 g，桃仁、旋覆花、红花各10 g)治疗IPF 36例，并与西医常规治疗18例对照观察。结果:治疗组临床疗效及动脉血氧分压［p(O2)］、肺功能改善均优于对照组(P ＜0.05)。米烈汉等［15］采用抗纤维汤(药物组成:红参10 g，紫苏子10 g，生甘草10 g，南沙参 30 g，丹参30 g，黄芪30 g，鸡血藤30 g，当归15 g，川芎15 g，百合 15 g，鸡内金 15 g，砂仁 6 g，冬虫夏草6 g)治疗IPF 13例。结果:总有效率84.4%，显效率44.1%。说明中医药对IPF有一定临床疗效。赵永胜等［16］采用益肺活血汤［药物组成:人参、陈皮各10 g，蛤蚧(冲服)1对，丹参、黄芪、黄精各 30 g，当归、地龙各15 g］治疗IPF 21例。结果:总有效率90.4%。李玉盛等［17］采用益气化纤汤(药物组成:黄芪15 g，太子参 15 g，当归 15 g，款冬花15 g，麦门冬10 g，五味子 10 g，丹参 10 g，三七 10 g，紫苏子10 g，炙甘草5 g)治疗IPF 34例，结果:总有效率76.47%。吕晓东治疗 IPF以补肾益肺、祛痰通络为原则，自拟参龙煎剂(药物组成:黄芪 25 g，沙参30 g，熟地黄 10 g，地龙 10 g，当归 15 g，甘草10 g)治疗IPF，可显著改善患者临床症状，抗纤维化形成［18］。

3.3 中药注射剂治疗 赵青文等［19］采用红花注射液治疗IPF 19例。结果:治疗后所有病例呼吸困难、刺激性干咳、乏力等临床自觉症状均有不同程度减轻，肺部啰音明显减少及范围减小，X线摄片示双下肺阴影较治疗前减少且变淡，肺活量(VC)、第一秒用力呼气量(FEV1)、最大通气量(MVV)及一口气弥散量(TLCDSB)与治疗前比较明显升高(P＜0.05)。李蓉［20］采用刺五加注射液治疗 IPF 26例。结果:临床总有效率76.92%;治疗后VC、［p(O2)］均较治疗前明显升高(P ＜0.05)。

3.4 中西医结合治疗

3.4.1 中西药联合治疗 任文辉等［1］采用保真汤加减配合泼尼松或泼尼松龙口服治疗IPF 31例。结果:总有效率 87.1%。刘良丽等［21］采用泼尼松联合补益肺肾、化痰通络、活血化瘀中药(药物组成:太子参30 g，生地黄、麦门冬、五味子各 15 g，枸杞子20 g，黄芪 30 g，赤芍药、白芍药、桑白皮各 15 g，杏仁 10 g，当归 20 g，川芎15 g，丹参20 g，甘草3 g)内服治疗类风湿性关节炎所致IPF 20例，并与单纯泼尼松治疗18例对照观察。结果:治疗组总有效率、肺功能改善率均优于对照组(P ＜0.05，P ＜0.01)。中医药介入治疗IPF对稳定病情、提高疗效、缩短疗程、对抗西药的毒副作用方面具有较好的疗效，发挥了中药增效减毒的双重作用。

3.4.2 针灸结合西药治疗 以肺俞为主的腧穴治疗肺纤维化疗效确切，但现代文献对针灸治疗IPF的报道较少。李戎等［22］采用糖皮质激素加刺血与艾灸结合治疗IPF 22例。方法:采用三棱针点刺少商、商阳，令其出血1～2滴，左右交替进行;采用双侧麦粒灸艾灸双侧肺俞、膏肓俞，每次3壮，每壮5 mg。并与单纯糖皮质激素治疗20例对照观察。结果:联合组可明显改善IPF患者的肺功能(P ＜0.05)，提高糖皮质激素对IPF的临床疗效。徐慧卿［23］采用中药、针灸和糖皮质激素联合治疗IPF 42例。取少商、商阳三棱针点刺放血;取太渊、膻中、气海、定喘毫针针刺，补法;取双侧肺俞、膏肓俞、四花穴、肾俞麦粒灸。中药疗法:急性期表证者方用小青龙汤加减，风热犯肺者方用银翘散加减，风燥伤肺者方用桑杏汤加减，里热者方用小陷胸汤合当归贝母苦参丸加减;慢性迁延期气虚者药用党参、黄芪、赤芍药、川芎、地龙、桂枝、法半夏、旋覆花、皂角刺、白芥子等，阴虚者药用太子参、沙参、麦门冬、五味子、百合、当归、丹参、牡丹皮、浙贝母等，肺肾两虚者选用熟地黄、当归、冬虫夏草、山茱萸、浙贝母、三棱、莪术、水蛭等。并与单纯西药治疗对照观察。结果:联合组临床疗效、肺功能改善均优于激素组(P ＜0.05，P ＜0.01)。研究表明，针药并用治疗IPF能显著改善肺功能，促进肺泡肺间质炎症吸收，减轻纤维化程度，改善临床症状，拮抗长期使用激素对身体造成的危害，远期疗效显著。

4 实验研究

4.1 单味中药研究

4.1.1 补肺益气药 肺气亏损贯穿IPF疾病发生发展的始终，故治疗常用补益肺气药，如黄芪、人参。张平等［24］采用气管内注射博来霉素诱导肺纤维化大鼠模型，研究黄芪甲甙对实验性肺纤维化大鼠肺组织中组织蛋白酶B的影响。实验结果表明，黄芪甲甙可能通过抑制组织蛋白酶B的过度表达，减少肺组织上皮细胞和内皮细胞的凋亡，从而减轻纤维化程度，对实验性大鼠肺纤维化具有良好的治疗作用。贾鹏等［25］研究黄芪甲甙对博来霉素诱导大鼠肺纤维化的治疗作用机制发现，黄芪甲甙可阻断肺纤维化多个致病环节，通过增加特异性分泌γ-干扰素(IFN-γ)、NF-kappa-B 抑制剂等抗纤维化因子的表达，改变IPF致病基因的高峰曲线，从而达到防治肺纤维化的作用。盛丽等［26］通过观察人参对博来霉素诱导肺纤维化小鼠的影响研究发现，人参可降低博来霉素小鼠肺系数，改善其病理损伤，但是否通过抗氧化途径而起到抗纤维化的作用，尚待进一步研究。

4.1.2 活血化瘀药 丹参总酚酸是从丹参中分离得到的水溶性部分，是一类多酚羟基化合物。林军等［27］通过气管内注射博来霉素诱导肺纤维化小鼠模型，观察丹参总酚酸对小鼠肺纤维化的治疗作用。实验结果表明，丹参总酚酸治疗后肺纤维化小鼠肺泡炎和肺纤维化明显减轻，羟脯氨酸(Hyp)水平明显降低(P ＜0.05，P ＜0.01)。提示丹参总酚酸对减轻博来霉素致小鼠肺纤维化程度有一定的治疗作用，其作用机制可能与其抗氧化活性及抑制成纤维细胞分泌胶原蛋白有关。三七总苷(PNS)是以五加科人参属植物三七为原料提取的有效成分。李学军等［28］通过气管内注射博来霉素诱导肺纤维化大鼠模型，观察PNS对肺纤维化的影响。实验结果表明，PNS处理的大鼠，其血浆中巨噬细胞炎性蛋白1α(macrophage inflammatory protein-1α，MIP-1α)、单核细胞趋化蛋白 1(monocyte chemo attractant protein 1，MCP-1)含量及肺泡灌洗液中各种炎性细胞和Ⅰ、Ⅲ型胶原的含量明显降低，提示PNS可通过抗脂质过氧化作用，改善肺部微循环;抑制炎性细胞的渗出与趋化，减少细胞因子的产生与释放;抑制肺成纤维细胞增殖，减少胶原的合成分泌;增强胶原酶活性，促进已合成的胶原的降解，从而达到抑制肺纤维化的作用。柴文戍等［29］研究发现，当归具有较强的抗氧自由基作用，可通过降低博来霉素致肺纤维化大鼠肺间质体密度，增加肺泡体密度和血清Ⅰ型胶原的含量，从而发挥抗纤维化的作用。盛丽等［30］在水蛭抗博来霉素致小鼠肺纤维化作用的研究中发现，水蛭可通过降低博来霉素小鼠肺系数及肺组织Hyp含量，抑制胶原纤维形成，从而起到抗肺纤维化的作用。杏仁甙为桃仁提取物。洪长福等［31］通过气管注入二氧化硅(SiO2)悬浮液建立矽肺纤维化大鼠模型，观察杏仁甙抗矽肺纤维化的作用。实验结果表明，杏仁甙可抑制矽肺大鼠胶原蛋白合成，减少血清铜蓝蛋白，从而延缓肺纤维化的形成。

4.2 中药复方研究

4.2.1 经方研究 李宇航等［32］通过建立博来霉素肺纤维化小鼠模型，以骨形态发生蛋白-7(BMP-7)为靶点，研究加味桔梗汤对实验性肺纤维化小鼠的作用机制。实验结果表明，加味桔梗汤可通过促进BMP-7表达，抑制实验性肺纤维化。宋建平等［33］通过平阳霉素注射建立肺纤维化大鼠模型，观察栝蒌薤白汤对肺纤维化大鼠支气管肺泡灌洗液(BALF)中层粘连蛋白(IN)、Ⅲ型前胶原含量的影响。实验结果表明，栝蒌薤白汤对平阳霉素致肺纤维化大鼠BALF中IN及Ⅲ型前胶原含量的增高有显著的抑制作用，提示栝蒌薤白汤有维护肺泡和毛细血管基底膜结构和功能的完整及阻止胶原合成、沉积的作用，对改善肺纤维化程度有明显的作用。林庶茹等［34］通过博来霉素诱导肺纤维化大鼠模型，观察抵当汤合小陷胸汤化裁方对血清透明质酸及Ⅳ型胶原含量的影响。实验结果表明，抵当汤合小陷胸汤化裁方能明显降低肺间质纤维化大鼠血清中透明质酸及Ⅳ型胶原含量，影响细胞外基质合成，从而治疗肺纤维化。

4.2.2 中成药研究 宋建平等［35］采用生脉饮口服液治疗平阳霉素致肺纤维化大鼠模型。实验结果表明，生脉饮口服液治疗后，肺纤维化大鼠BALF中的谷胱甘肽(GSH)明显提高(P＜0.05)，提示生脉饮口服液能提高肺纤维化大鼠BALF中GSH含量，从而提高肺部抗损伤能力，清除有害物质，这可能是其减轻肺泡炎及纤维化程度的作用机制之一。赵俭等［36］通过博来霉素注入建立肺纤维化大鼠模型，观察川芎嗪注射液对肺纤维化的治疗作用。实验结果表明，川芎嗪注射液可直接清除肺纤维化大鼠具细胞毒性作用的自由基，抑制成纤维细胞分裂、增殖，从而起到抗组织损伤和防治肺纤维化的作用。

4.2.3 其他方研究 梁向艳等［37］通过博来霉素气管注入建立肺纤维化小鼠模型，观察肺宁(第四军医大学第三附属医院药剂科研制，主要成分为紫花龙胆、三七总甙)对肺纤维化小鼠的治疗作用。实验结果表明，肺宁可使肺损伤小鼠肺组织匀浆中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平下调，减轻脂质过氧化反应，清除自由基，抑制自由基生成，改善氧化与抗氧化平衡，抑制炎症反应，以减轻或抑制肺纤维化的形成。谭善忠等［39］建立博来霉素诱导肺纤维化大鼠模型，研究扶正化瘀方(主要由蝙蝠蛾青霉菌、桃仁、绞股蓝、松花粉、冬虫夏草、五味子、丹参组成)抗肺纤维化作用机制。实验结果表明，扶正化瘀方可通过抑制纤维化肺组织的基质金属蛋白酶-2(MMP-2)蛋白及其活性，以减少组织的炎性破坏;抑制Ⅳ型胶原过度表达，以减少胶原的病理增生沉积，从而发挥抗肺纤维化的作用。

5 问题与展望

近年来，IPF发病率呈明显上升趋势。IPF病因庞杂、分类混乱，诊断与鉴别诊断复杂。因此，IPF成为国际、国内呼吸学研究的热点之一。西医治疗IPF常用药物包括糖皮质激素、免疫抑制剂、细胞毒药物和抗纤维化制剂［40］。而老年患者常有慢性基础疾病，如慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、高血压病、冠心病、骨质疏松等，长期用药会使基础病恶化，导致白细胞、血小板减少，蛋白质、脂肪及水盐代谢紊乱，肝、肾功能受损等副作用，并发消化道溃疡、出血及肺部继发感染。而中医药治疗IPF可迅速改善患者症状，提高患者生存质量，且副作用小，安全可靠，在治疗IPF中已显示出一定的优势，具有良好的应用前景，故应对此进行深入研究。但由于中医药治疗IPF尚处于探索阶段，目前仍存在许多问题，有待完善。归纳如下:IPF中医病因病机纷繁复杂，病名不统一，缺乏规范的诊断及辨证分型标准和疗效评价标准;中医药治疗IPF的临床报道大多为小样本经验总结，缺乏统计学指导下的规范的证候研究;中药治疗大多为汤剂口服，中成药制剂较少。因此在今后我们应加强以下几个方面研究:①规范中医病名归属，制订统一的中医诊断及辨证分型标准，建立统一量化的疗效评定体系及选方用药标准，以便客观地评定效果;②严格按照循证医学模式，开展多中心、大样本、随机对照、双盲的药物研究，并对结果进行系统评价，对疾病机制、选方用药提供依据;③加强复方研究，制成成药，以利于患者服用。

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