伴有副神经节瘤样结构的脑膜瘤(附4例报道)

童贤周，吴波，董迎春，李南云，周航波，姜少军

0 引言

脑膜瘤是较为常见的、发生于中年人脑膜部位的中枢神经系统的肿瘤。脑膜瘤的组织学类型比较多，2007年WHO的中枢神经系统肿瘤分类中，脑膜瘤的亚型有15种之多［1］，近年来有文献报道了一种新的脑膜瘤类型，称为“伴有副神经结瘤样结构的脑膜瘤”或“副神经节细胞瘤型脑膜瘤”，目前对该种脑膜瘤是否是一种新的类型还有争议［2］。我科在外检工作中遇到4例，为了提高对该肿瘤的认识，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料例1，男性，40岁，因右下肢无力进行性加重5个月，独立行走困难2 d入院。头颅CT显示左侧额叶大脑镰旁见一不规则等密度影，边界欠清，大小4.0 cm×4.0 cm×4.5 cm，CT值31 Hu;左侧额骨内板可见局限性压迹，增强后病灶明显均匀强化，CT值为108 Hu。在全麻下行开颅探查术，术中见左额叶大脑镰旁见一4.0 cm×3.5cm×3.5 cm左右大小的肿块，与硬脑膜相连，界较清，肿瘤完整切除并送病理检查。出院时患者四肢肌力正常，活动灵活，感觉正常。术后随访45个月患者恢复良好，偶有劳累后头痛，无肿瘤复发征象。

例2，女性，54岁，因“右侧肢体无感觉障碍半年，近1个月来左侧肢体无力，转头时左侧后颈到头顶部皮肤放射痛”入院。体检:强迫头位右侧肢体痛，温觉障碍，深感觉正常，肌力正常;左侧肢体肌力Ⅳ级，痛温觉障碍，深感觉正常，深反射亢进。MRI:左侧颈2平面椎管内1.0 cm×1.6 cm异常占位，T1为高信号，增强明显，与脊髓分界清楚，脊髓受压移位可见延椎孔向椎管外延伸。在全麻下行肿瘤探查术，术中见脊髓左前方见一直径1.5 cm×2.0 cm的占位，基底与硬脊膜关系密切，包膜完整光滑，脊髓受压明显，肿瘤完整切除。出院时感觉明显恢复，左上肢肌力较术前增加，皮肤放射痛消失。术后随访44个月，期间在当地医院复查CT1次，无肿瘤复发征象。

例3，女性，37岁。患者在1个月前无明显诱因出现左眼视力下降，现仅存光感。当地医院检查提示:左鞍上类圆形占位，增强后占位不均匀增强。入院检查:左眼仅有眼前手动，左视盘苍白。在全麻下经左翼入路行肿瘤切除术。术中见肿瘤基底位于前床突，暗红色，边界清，质软，与额叶脑组织粘连紧密，与颞叶脑组织有明显的蛛网膜间隙，容易分离，在鞍区肿瘤与左视神经粘连并推挤视神经、视交叉向后下移位，右视神经无压迫，肿瘤完整切除。出院时视力无明显改善。术后随访16个月，患者在当地医院化疗一个疗程(化疗方案不祥)，目前无肿瘤复发征象。

例4，男性，40岁。患者1个月前开始出现额颞部胀痛，近期视力明显下降，仅有指数。MR示:左蝶骨嵴内侧见一巨大混杂信号，大小约65 cm×50 cm×45 mm，病灶主体呈等低T1长T2信号改变，病灶内见散在蚯蚓状、管状短T2信号影，增强扫描呈明显不规则异常强化，其内见扭曲条状低信号影。行颅底肿瘤切除术，术中见肿瘤占据蝶骨嵴内侧，邻近的额颞叶皮层表面可以看到异常扭曲的增生血管，肿瘤红色，包膜完整，手术切除过程中出血凶猛，肿瘤完整切除。术后恢复良好，出院时双眼视力有明显改善。术随访10个月，患者视力又有所恢复，亦无肿瘤复发征象。

1.2 方法

1.2.1 光镜材料手术切除标本经10%甲醛液固定，常规乙醇梯度脱水，石蜡包膜，4 μm切片，HE染色，光镜观察。同时作网织纤维染色。

1.2.2 免疫组织化学染色［3－4］采用石蜡切片，EnVison两步法，每例均行EMA(克隆号ZCE113，Zymed公司)、CKpan(克隆号AE1/AE3，Zymed公司)、CD34(克隆号Ber-Mar-DRC，DACO公司)、Vimentin(克隆号V9，Zymed公司)、Syn(克隆号27G12，Novocastra公司)、CgA(克隆号LK2H10，Novocastra公司)、S-100蛋白(polyclonal，Dako公司)、Inhibinα(R1，Dako公司)、SMA(克隆号27G12，Novocastra公司)。HistostainPlusKit(Zymed公司)系统检测，DAB显色，光镜观察。

1.2.3 电镜材料2例新鲜肿瘤标本取组织1 mm×1mm×1mm，经2.5%戊二醛固定2h后，1%锇酸后固定1 h，丙酮梯度脱水，Epon-812树脂包埋，半薄切片定位，70 nm超薄切片，醋酸铀-柠檬酸铅双重电子染色，JEM-1200透射电镜观察。

2 结果

2.1 临床分析4例患者平均年龄42.8岁，男、女各2例，3例发生在颅内，1例在脊髓颈段，好发部位及影像学特征与其他脑膜瘤相似，临床主要表现为肿瘤压迫症状，不同部位肿瘤临床表现不同。

2.2 大体检查4例送检肿瘤组织均为破碎组织，总体积约有2.0 cm×2.0 cm×1.0 cm至5.0 cm×4.0 cm×3.5 cm，呈灰白色、灰红相间，质地较韧，部分区域可见包膜。其中例4质地较普通脑膜瘤软，切面暗红色。

2.3 显微镜检查显微镜下4例肿瘤形态学改变基本一致。肿瘤组织大部分区域(70%～80%)呈巢状、片状分布，细胞巢周围有血窦样薄壁血管或纤细的胶原束，呈所谓“器官样结构”，而经典脑膜瘤漩涡状结构不明显;瘤细胞大小相对一致，细胞呈多边形、卵圆形、圆形，胞质丰富嗜酸或淡染，核大小较一致，圆形，染色质比较细，部分细胞可见小核仁，核分裂相少于(1～2)/10个高倍视野(hing power field，HPF)，间质中可见较多的薄壁血管或纤细的胶原束，偶见砂粒体，见图1。所有肿瘤无坏死，也未见到明确的侵犯脑实质。例4局部区域瘤细胞有轻度的异型性，细胞核大小不一，但未见核分裂相。尽管肿瘤大部分区域呈上述副神经节瘤样的结构，但肿瘤其他区域或多或少可以找到经典脑膜瘤的形态，即典型的脑膜上皮珠，这对诊断的确立有重要的价值。

图1 伴有副神经节瘤样结构的脑膜瘤组织形态学观察(HE×100)Figure 1 Histopathology of meningiomas with a Zellballen growth pattern(HE×100)

2.4 免疫组织化学及组织化学染色4例肿瘤的免疫表型一致，瘤细胞EMA及Vimentin阳性表达，见图2a;瘤细胞巢周围有CD34阳性的薄壁血管分布，见图2b;而Ckpan、Syn、CgA、S-100、Inhibinα瘤细胞均为阴性表达。EMA表达更有助于脑膜瘤的鉴别诊断，也提示肿瘤属脑膜上皮细胞来源，Syn、CgA阴性表达与脑膜瘤的表达是一致的。网织纤维染色可见嗜银纤维分布在瘤巢周围，见图2c，这种分布与经典型脑膜瘤不一样。

2.5 超微结构检查电镜下肿瘤细胞呈巢状分布，巢周有丰富的薄壁血管，瘤细胞多数细胞多边形或卵圆形，胞质丰富，表面有较多不规则的细胞突起，胞突之间互相交错状排列，细胞间有较多的发育良好的桥粒结构，见图3a，胞质内可见多量中间丝结构和少数的溶酶体及核糖体，见图3b，细胞核圆，规则，异染色质较少，可见小核仁。电镜下仔细寻找，2例电镜下均未找到明确的神经分泌颗粒。

图2 瘤细胞特殊染色观察(×100)Figure 2 Immunohistochemical staining of the tumorcells(×100)

图3 肿瘤细胞的超微结构观察Figure 3 Ultrastructure of the tumor cells

3 讨论

脑膜瘤是中枢神经系统常见的肿瘤之一，其组织学类型多达15种，其中有些类型形态比较特殊而且少见，对我们日常病理诊断工作是一种挑战。伴有副神经节瘤样结构的脑膜瘤是近年文献提出的一种具有独特组织学形态特征的脑膜瘤类型，2007年WHO中枢神经系统肿瘤分类中还没有此型，目前对该肿瘤是否是新的脑膜瘤亚型还存在争议，国内尚未见文献报道［1－2］。本组4例的临床表现及CT、MRI与其他类型的脑膜瘤基本一致，组织学上，该肿瘤一方面具有脑膜瘤的本质，但另一方面与经典型脑膜瘤又有明显的差异，包括形态特征和网状纤维分布的不同，我们认为，通过病例的积累，以及对该肿瘤生物学行为的进一步认识，有可能成为新的脑膜瘤亚型。

在现有的一些脑膜瘤类型中，有时也会出现局灶性的类似神经内分泌肿瘤的区域，因此，肿瘤中出现多少比例的上述区域才能诊断所谓“伴有副节瘤样结构脑膜瘤”，文献尚无标准，我们认为肿瘤中至少有50%的区域呈现典型的副节瘤“器官样结构”时，才能诊断该类型的脑膜瘤。

在外检工作中，这一罕见的、形态特殊的脑膜瘤很容易与中枢神经系统的其他肿瘤混淆，包括:①中枢神经系统的副神经节瘤，主要与实体型副节瘤鉴别。两者发生年龄也为中年女性多见，特别是30～40岁多见。副神经节瘤有典型的“器官样”结构，瘤细胞多边形，胞浆丰富淡染，可见嗜酸性颗粒，肿瘤巢边缘区可见S-100蛋白阳性的支持细胞。副神经节瘤均有嗜铬素和突触素的表达［3－5］，相对而言，副神经节瘤型脑膜瘤的细胞巢大小不太一致。电镜下副神经节瘤为亮细胞和暗细胞混合存在伴有胞浆突起缠绕和交叉，见不到真正的桥粒，并可以找到具有诊断价值的致密核心的神经内分泌颗粒，另外，不规则的细胞核皱褶以及较深的细胞胞浆内陷，也是与副神经节瘤型脑膜瘤的鉴别要点。②透明细胞型脑膜瘤，是一种非常少见的脑膜瘤类型，患者年龄比较轻，尽管瘤细胞呈多边形，胞质富含糖原而透亮，但瘤组织不出现“器官样”结构，胞质过碘酸-Schiff(PAS)染色阳性，瘤巢周围有丰富的网织纤维［6－13］。③转移性神经内分泌癌。主要发生于中老年人，光镜下也具有特征性的“器官样结构”，细胞相对一致，但核分裂相易见，可出现坏死，瘤细胞表达CgA和Syn，肾上腺和卵巢来源的肿瘤表达α-Inhibin。电镜下可见带膜的高电子密度的神经内分泌颗粒。④血管母细胞瘤，本瘤可发生在中枢神经系统的任何部位，尤其好发于小脑，幕上罕见。血管母细胞瘤是由具透明胞浆之基质细胞分隔毛细血管而组成的良性肿瘤，光镜下瘤细胞含大量血管和血窦，血窦间的瘤细胞呈多角形，细胞核居中，呈圆形或不规则形，大小较一致，细胞质空泡状或为泡沫细胞，免疫组化显示瘤细胞Vimetin阳性表达，EMA阴性表达，电镜下胞质内见Weihel-Palade小体，而不见桥粒或半桥粒，以此可与脑膜瘤鉴别。

目前副节瘤型脑膜瘤报道的数量较少，其生物学行为尚不清楚。就本组4例患者随访结果看，平均随访20个月，除例3化疗1个疗程外，其他3例未进行任何治疗，患者术前的症状基本消失或明显改善，没有肿瘤复发现象，提示该型脑膜瘤的惰性生长特性。

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