GLUT4表达调节与糖尿病相关问题研究

齐玫玫

1 葡萄糖转运蛋白的概述

葡萄糖转运蛋白（GLUT）是一类镶嵌在细胞膜上转运葡萄糖的载体蛋白质，它广泛分布于体内各种组织。到目前为止，GLUT家族共确认有13个成员，GLUT4为易化扩散的葡萄糖转运蛋白(GLUT)，分子量约45～55kU，基本结构是由12个跨膜片段组成,含有2个较大的环形结构，其中一个定位于第一、第二跨膜节段的细胞外区域，另一个定位于第六、第七跨膜节段的细胞内区域。其氨基末端及羧基末端均位于细胞膜的胞浆面。GLUT4表达于对胰岛素敏感的脂肪细胞和肌肉细胞，胰岛素刺激GLUT4转移到细胞膜上，促进葡萄糖分子的转运。

2 GLUT4转运的调节

GLUT4存在于胰岛素敏感的骨骼肌和脂肪细胞中，在基础状态下位于细胞内的贮存囊泡中，不起转运葡萄糖的作用，仅在胰岛素的信号刺激下，才能易位至细胞膜上，促进餐后葡萄糖进入上述组织中储存起来[1]。近几年来采用荧光蛋白标记并在活细胞内监测GLUT4的运动使GLUT4的转运研究取得了很大的进展。尤其利用全内反射荧光成像系统的优势，可以对活体脂肪细胞中GSVs的融合事件和动力学特性进行分析[2]，进一步分辨出了GLUT4在膜上的转运步骤。胰岛素对GLUT4转位过程的影响是可逆的，当胰岛素和受体结合解离后，GLUT4回到细胞内特定的囊泡中。胰岛素通过调节GLUT4转运的速率，使GLUT4在细胞中重新分布，从而改变葡萄糖转运速率[3-4]。

3 GLUT4表达的调节

GLUT4表达的调节主要与高脂饮食、运动、胰岛素、胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物等有关。运动诱导的GLUT4转位和糖摄取主要与激活丝裂原活化蛋白激酶(AMPK)有关[5-6]。在胰岛素刺激下,高脂饮食喂养的大鼠骨骼肌细胞膜GLUT4蛋白表达减少约31%,而通过饮食控制后,骨骼肌细胞膜GLUT4表达明显提高[7]。有研究表明，运动可通过增加GLUT4的表达来增加胰岛素的敏感性[8-9]，根据Soya运动强度的确定依据,通过不同强度的运动实验验证了中等强度运动在糖尿病辅助治疗中的作用[5-6，10-13]。2型糖尿病人进行45～60min 60%～70%VO2max的运动后，骨骼肌膜上的GLUT4蛋白增加74%，糖运载能力增加，血糖下降。噻唑烷二酮类药物罗格列酮作为胰岛素增敏剂则通过增加GLUT4易位来增加胰岛素的敏感性[14]，减轻胰岛素抵抗，增加葡萄糖的摄入。

4 GLUT4与胰岛素抵抗

2型糖尿病在胰岛素抵抗状态下，骨骼肌细胞内的GLUT4的表达水平下降[15]。Garvey等研究证实，无论是在糖尿病人还是非糖尿病患者，只要存在胰岛素抵抗，GLUT4的数量并无明显减少，但GLUT4的易位作用发生了障碍，它们在高密度膜区异常积累，但不能转移到细胞膜上。这种现象在骨骼肌细胞和脂肪细胞中均已被发现。黄颂敏[16]的研究表明，不同浓度的胰岛素诱导GLUT4易位的时间有相似性，均发生在较短时间内。胰岛素呈剂量依赖性引起GLUT4易位。证实了GLUT4易位的时间效应。所以胰岛素抵抗的机制之一可能是GLUT4分子易位障碍，而不是合成、释放不足。

5 GLUT4对2型糖尿病慢性并发症的影响

5.1 糖尿病心肌病变发生的因素很多，GLUT4在糖尿病心肌病变发生中的作用已引起人们越来越广泛的重视。心肌维持正常的舒缩活动需要很高的能量，因此心肌GLUT表达水平很高，心肌GLUT4在基础状态下绝大多数定位于细胞内储存膜上，极少数存在于细胞膜表面，在胰岛素诱导下可迅速转位至细胞膜，通过增加细胞膜GLUT4数量易化葡萄糖转运。国外的研究表明，GLUT4在糖尿病模型大鼠心肌细胞中的表达下调，减少了葡萄糖的跨膜转运，影响心肌细胞的能量代谢过程，最终引起糖尿病心肌病。

5.2 正常肾小球系膜细胞有GLUT4表达[17]，在肾脏组织中，GLUT4主要分布在血管平滑肌细胞、肾小球系膜细胞、肾小管髓袢升支粗段等。在2型糖尿病的肾小球系膜细胞中，由于GLUT4的表达受抑或易位障碍可能加重了葡萄糖摄取障碍，导致高血糖。高糖可致系膜细胞肥大，细胞外基质增多，肾小球基底膜增厚，出现蛋白尿。因此，推测任何能增加系膜细胞中GLUT4表达、促进GLUT4易位的因素均对糖尿病的肾脏有保护作用。

GLUT4的表达与调节与糖尿病及其慢性并发症关系密切，因此更好的研究它的表达与调节在糖尿病及其慢性并发症发生中的作用机理，有利于寻找更好的治疗策略以及减少糖尿病患者慢性并发症的发生率和死亡率。

6 展望

GLUT4是肌肉以及脂肪细胞中在胰岛素作用下的主要的葡萄糖转运载体，在机体糖代谢中占有重要地位，并且对糖尿病的机理研究以及药物靶点的选择都具有重要意义。当前，关于GLUT4转运的研究取得了很大的进展。然而，胰岛素刺激GLUT4分子的囊泡易位的具体信号是什么，这个信号发挥作用的机制如何，都是值得研究的。另一方面，GLUT4在胰岛素的作用下从胞内的储存囊泡(GSVs)上转运到细胞膜上这一复杂的过程由多种蛋白质参与，虽然已经发现了几个候选Rab蛋白，但是究竟是哪一个在其中起作用，它们在GLUT4转运的哪一个或者哪几个步骤中起作用都有待进一步的研究。在GLUT4表达问题上，不同运动强度影响下GLUT4含量与血糖及胰岛素之间的变化关系研究的还不多[18]。随着基础研究的进一步深入，在糖尿病治疗上的突破将会指日可待。

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